Cooperative recognition of T:T mismatch by echinomycin causes structural distortions in DNA duplex
Cooperative recognition of T:T mismatch by echinomycin causes structural distortions in DNA duplex
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棘霉素对 T:T 错配的协同识别导致 DNA 双链体结构扭曲
作者：
Pei;Shu;Chung;Y. Kao;M. Waring;M. Hou
摘要靶向DNA中错配碱基对的小分子化合物为癌症的诊断和治疗提供了新的前景。有效的抗癌抗生素棘霉素通过插入CpG位点的DNA发挥作用。令人惊讶的是，我们发现该药物强烈倾向于与由单个T：T错配分隔的连续CpG步骤结合。这种偏好似乎是由于与第二个棘霉素分子结合相关的增强的协同性所致。结晶学研究表明，这种偏好源于两个相邻抗生素分子的喹恶啉环交错排列，它们围绕着T：T不匹配，在双链内形成连续的堆积作用。DNA构象的这些变化和其他相关变化允许形成一个小凹槽口袋，用于第二个棘霉素分子的紧密结合。我们还表明，棘霉素对错配修复缺陷细胞株具有增强的细胞毒性，增加了将该药物重新用于检测和治疗错配修复缺陷癌症的可能性。
Abstract Small-molecule compounds that target mismatched base pairs in DNA offer a novel prospective for cancer diagnosis and therapy. The potent anticancer antibiotic echinomycin functions by intercalating into DNA at CpG sites. Surprisingly, we found that the drug strongly prefers to bind to consecutive CpG steps separated by a single T:T mismatch. The preference appears to result from enhanced cooperativity associated with the binding of the second echinomycin molecule. Crystallographic studies reveal that this preference originates from the staggered quinoxaline rings of the two neighboring antibiotic molecules that surround the T:T mismatch forming continuous stacking interactions within the duplex. These and other associated changes in DNA conformation allow the formation of a minor groove pocket for tight binding of the second echinomycin molecule. We also show that echinomycin displays enhanced cytotoxicity against mismatch repair-deficient cell lines, raising the possibility of repurposing the drug for detection and treatment of mismatch repair-deficient cancers.
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影响因子：
2.8
作者：
Boyle KM;Barton JK
通讯作者：
Barton JK
[d(ACGTATACGT)]2-2棘霉素复合物的质子核磁共振研究：棘霉素结合位点之间的构象变化。
影响因子：
14.9
作者：
Gilbert,DE;Feigon,J
通讯作者：
Feigon,J
影响因子：
2.9
作者：
Ernst, Russell J.;Komor, Alexis C.;Barton, Jacqueline K.
通讯作者：
Barton, Jacqueline K.
存在碱基错配时的 DNA 弯曲倾向：对 DNA 修复的影响。
DOI：
10.1021/jp403127a
发表时间：
2013
期刊：
The journal of physical chemistry. B
影响因子：
--
作者：
Sharma,Monika;Predeus,AlexanderV;Mukherjee,Shayantani;Feig,Michael
通讯作者：
Feig,Michael
影响因子：
15
作者：
Komor, Alexis C.;Schneider, Curtis J.;Weidmann, Alyson G.;Barton, Jacqueline K.
通讯作者：
Barton, Jacqueline K.