Properties of Native High-Density Lipoproteins Inspire Synthesis of Actively Targeted In Vivo siRNA Delivery Vehicles.
Properties of Native High-Density Lipoproteins Inspire Synthesis of Actively Targeted In Vivo siRNA Delivery Vehicles.
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DOI：
10.1002/adfm.201602600
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发表时间：
2016-11-15
影响因子：
19
通讯作者：
Thaxton CS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
McMahon KM;Plebanek MP;Thaxton CS
有效的系统给予治疗性短干扰RNA(SiRNA)是具有挑战性的。高密度脂蛋白(高密度脂蛋白)是体内天然的RNA载体。具体地说，天然高密度脂蛋白：1)负载单链RNA；2)是阴离子的，这需要RNA和高密度脂蛋白之间的电荷调节；3)主动靶向清道夫受体B-1(SR-B1)来传递RNA。强调这些特定的参数，我们使用了模板化的脂蛋白颗粒(TLP)，模拟球形HDL，并在与阳离子脂质形成后，可能与任何高度未经修饰的siRNA双链对自组装它们。得到的siRNA模板化脂蛋白颗粒(siRNA-TLP)是阴离子的，在RNA组装和功能方面是可调节的。数据表明，siRNA-TLP能有效地靶向SR-B1，在多种癌细胞系中减少雄激素受体(AR)和Zust同源增强子2(EZH2)蛋白。全身给药的siRNA-TLPs没有显示出靶外毒性，并显著减少了前列腺癌异种移植瘤的生长。因此，天然的HDL启发了一种混合siRNA递送载体的合成，这种载体可以在与阳离子脂类电荷调节后以模块方式加载单链RNA补体，并由于主动靶向SR-B1而发挥作用。
Efficient systemic administration of therapeutic short interfering RNA (siRNA) is challenging. High-density lipoproteins (HDL) are natural in vivo RNA delivery vehicles. Specifically, native HDLs: 1) Load single-stranded RNA; 2) Are anionic, which requires charge reconciliation between the RNA and HDL, and 3) Actively target scavenger receptor type B-1 (SR-B1) to deliver RNA. Emphasizing these particular parameters, we employed templated lipoprotein particles (TLP), mimics of spherical HDLs, and self-assembled them with single-stranded complements of, presumably, any highly unmodified siRNA duplex pair after formulation with a cationic lipid. Resulting siRNA templated lipoprotein particles (siRNA-TLP) are anionic and tunable with regard to RNA assembly and function. Data demonstrate that the siRNA-TLPs actively target SR-B1 to potently reduce androgen receptor (AR) and enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) proteins in multiple cancer cell lines. Systemic administration of siRNA-TLPs demonstrated no off-target toxicity and significantly reduced the growth of prostate cancer xenografts. Thus, native HDLs inspired the synthesis of a hybrid siRNA delivery vehicle that can modularly load single-stranded RNA complements after charge reconciliation with a cationic lipid, and that function due to active targeting of SR-B1.
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