ZATT (ZNF451)-mediated resolution of topoisomerase 2 DNA-protein cross-links.
ZATT (ZNF451)-mediated resolution of topoisomerase 2 DNA-protein cross-links.
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DOI：
10.1126/science.aam6468
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发表时间：
2017-09-29
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Williams RS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schellenberg MJ;Lieberman JA;Herrero-Ruiz A;Butler LR;Williams JG;Muñoz-Cabello AM;Mueller GA;London RE;Cortés-Ledesma F;Williams RS
拓扑异构酶2（TOP2）DNA交换对于生命是必不可少的，并且通过形成TOP2切割复合物（TOP2 cc）进行，TOP2 cc是一种共价酶-DNA反应中间体，易于被有效的抗癌TOP2药物捕获。遗传毒性TOP2 DNA-蛋白质交联如何解决尚不清楚。在这里，我们表明，SUMO连接酶ZATT（ZNF 451）是一种多功能的DNA修复因子，控制TOP2损伤的细胞反应。ZATT与TOP2 cc的结合促进了停滞的TOP2 cc上的蛋白酶体非依赖性酪氨酸基-DNA磷酸二酯酶2（TDP 2）水解酶活性。ZATT SUMO连接酶活性进一步促进TDP 2与SUMO化TOP 2的相互作用，通过“split-SIM”SUMO 2接合平台调节有效的TDP 2募集。这些发现揭示了ZATT-TDP 2催化和SUMO 2调节的途径，用于直接解析TOP2 cc。
Topoisomerase 2 (TOP2) DNA transactions are essential for life, and proceed via formation of the TOP2 cleavage complex (TOP2cc), a covalent enzyme-DNA reaction intermediate that is vulnerable to trapping by potent anticancer TOP2 drugs. How genotoxic TOP2 DNA-protein crosslinks are resolved is unclear. Here, we show that the SUMO ligase ZATT (ZNF451) is a multifunctional DNA repair factor that controls cellular responses to TOP2 damage. ZATT binding to TOP2cc facilitates a proteasome-independent Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 2 (TDP2) hydrolase activity on stalled TOP2cc. The ZATT SUMO ligase activity further promotes TDP2 interactions with SUMOylated TOP2, regulating efficient TDP2 recruitment through a "split-SIM" SUMO2 engagement platform. These findings uncover a ZATT–TDP2 catalyzed and SUMO2-modulated pathway for direct resolution of TOP2cc.
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