Phosphorylation of the aggregate-forming protein alpha-synuclein on serine-129 inhibits its DNA-bending properties.
Phosphorylation of the aggregate-forming protein alpha-synuclein on serine-129 inhibits its DNA-bending properties.
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丝氨酸-129上骨料形成蛋白α-核蛋白的磷酸化抑制其DNA弯曲特性。
DOI：
10.1016/j.jbc.2021.101552
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发表时间：
2022-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Unni VK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dent SE;King DP;Osterberg VR;Adams EK;Mackiewicz MR;Weissman TA;Unni VK
α-突触核蛋白(ASyn)是一种脊椎动物蛋白，通常存在于突触前神经末梢和核中，在某些神经退行性疾病中可形成躯体和神经性聚集体。疾病相关的aSyn聚集体在丝氨酸-129(PSyn)处高度磷酸化，而正常的aSyn蛋白不是。在细胞核内，aSyn可以直接与DNA结合，但结合的机制和磷酸化的潜在调控作用尚不清楚。在这里，我们使用凝胶迁移率改变分析和原子力显微镜相结合的方法，证明了aSyn和pSyn都可以以DNA长度依赖的方式与主沟内的DNA结合，并且对DNA序列几乎没有特异性。我们的数据与一个模型是一致的，在这个模型中，多个aSyn分子以一种稳定DNA弯曲构象的方式与一个300碱基对(BP)的DNA分子结合。我们认为，丝氨酸-129的磷酸化降低了aSyn结合和弯曲DNA的能力，因为aSyn结合了304个碱基的环状DNA，迫使其呈弯曲形状，但pSyn不会。两个aSyn类似物，β-和伽马-突触核蛋白，与DNA的相互作用也不同于aSyn，并且不稳定类似的DNA构象。我们的工作表明，由丝氨酸-129磷酸化诱导的aSyn结合和弯曲DNA的能力的降低可能对调节aSyn在DNA代谢中的已知作用很重要，包括转录调节和DNA修复。
Alpha-synuclein (aSyn) is a vertebrate protein, normally found within the presynaptic nerve terminal and nucleus, which is known to form somatic and neuritic aggregates in certain neurodegenerative diseases. Disease-associated aggregates of aSyn are heavily phosphorylated at serine-129 (pSyn), while normal aSyn protein is not. Within the nucleus, aSyn can directly bind DNA, but the mechanism of binding and the potential modulatory roles of phosphorylation are poorly understood. Here we demonstrate using a combination of electrophoretic mobility shift assay and atomic force microscopy approaches that both aSyn and pSyn can bind DNA within the major groove, in a DNA length-dependent manner and with little specificity for DNA sequence. Our data are consistent with a model in which multiple aSyn molecules bind a single 300 base pair (bp) DNA molecule in such a way that stabilizes the DNA in a bent conformation. We propose that serine-129 phosphorylation decreases the ability of aSyn to both bind and bend DNA, as aSyn binds 304 bp circular DNA forced into a bent shape, but pSyn does not. Two aSyn paralogs, beta- and gamma-synuclein, also interact with DNA differently than aSyn, and do not stabilize similar DNA conformations. Our work suggests that reductions in aSyn’s ability to bind and bend DNA induced by serine-129 phosphorylation may be important for modulating aSyn’s known roles in DNA metabolism, including the regulation of transcription and DNA repair.
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DOI：
10.1002/chem.201803933
发表时间：
2018-10-17
期刊：
Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany)
影响因子：
--
作者：
Jiang K;Rocha S;Westling A;Kesarimangalam S;Dorfman KD;Wittung-Stafshede P;Westerlund F
通讯作者：
Westerlund F
影响因子：
8.6
作者：
Appel-Cresswell, Silke;Vilarino-Guell, Carles;Farrer, Matthew J.
通讯作者：
Farrer, Matthew J.
影响因子：
3.2
作者：
Fiske, Michael;Valtierra, Stephanie;DebBurman, Shubhik
通讯作者：
DebBurman, Shubhik
影响因子：
16.6
作者：
Biebricher AS;Heller I;Roijmans RF;Hoekstra TP;Peterman EJ;Wuite GJ
通讯作者：
Wuite GJ
影响因子：
2.3
作者：
Bajaj, Archna;Driver, Jane A.;Schernhammer, Eva S.
通讯作者：
Schernhammer, Eva S.