A type-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr-Abl.
A type-II kinase inhibitor capable of inhibiting the T315I "gatekeeper" mutant of Bcr-Abl.
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DOI：
10.1021/jm901808w
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发表时间：
2010-08-12
影响因子：
7.3
通讯作者：
Sim T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choi HG;Ren P;Adrian F;Sun F;Lee HS;Wang X;Ding Q;Zhang G;Xie Y;Zhang J;Liu Y;Tuntland T;Warmuth M;Manley PW;Mestan J;Gray NS;Sim T
为克服伊马替尼耐药性而开发的第二代 Bcr-Abl 抑制剂尼罗替尼、达沙替尼和博舒替尼对 T315I“看门人”突变没有活性。在这里，我们描述了一种基于 3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one 支架的 II 型 T315I 抑制剂 GNF-7，它能够在生化和免疫学方面有效抑制野生型和 T315I Bcr-Abl 以及其他临床相关的 Bcr-Abl 突变体，例如 G250E、E255V、F317L 和 M351T。细胞测定。此外，在使用具有稳定荧光素酶表达的转化 T315I-Bcr-Abl-Ba/F3 细胞系的生物发光异种移植小鼠模型中，GNF-7 对 T315I-Bcr-Abl 显示出显着的体内功效，且没有明显的毒性。 GNF-7 是首批能够抑制 T315I 的 II 型抑制剂之一，并将作为设计下一代 Bcr-Abl 激酶抑制剂的宝贵线索。
The second generation of Bcr-Abl inhibitors nilotinib, dasatinib, and bosutinib developed to override imatinib resistance are not active against the T315I ‘gatekeeper’ mutation. Here we describe a Type-II T315I inhibitor GNF-7, based upon a 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-one scaffold which is capable of potently inhibiting wild-type and T315I Bcr-Abl as well as other clinically relevant Bcr-Abl mutants such as G250E, E255V, F317L and M351T in biochemical and cellular assays. In addition, GNF-7 displayed significant in vivo efficacy against T315I-Bcr-Abl without appreciable toxicity in a bioluminescent xenograft mouse model using a transformed T315I-Bcr-Abl-Ba/F3 cell line that has a stable luciferase expression. GNF-7 is amongst the first type II inhibitors capable of inhibiting T315I to be described and will serve as a valuable lead to design next generation Bcr-Abl kinase inhibitors.
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影响因子：
7.3
作者：
Huang, Wei-Sheng;Zhu, Xiaotian;Shakespeare, William C.
通讯作者：
Shakespeare, William C.
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作者：
Liu, Y;Gray, NS
通讯作者：
Gray, NS
DOI：
10.1073/pnas.0504952102
发表时间：
2005-08-02
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11.1
作者：
Carter, TA;Wodicka, LM;Lockhart, DJ
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Lockhart, DJ
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--
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Blencke, S;Zech, B;Daub, H
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Daub, H
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作者：
Cools, J;Mentens, N;Gilliland, DG
通讯作者：
Gilliland, DG