Monocyte 15-lipoxygenase gene expression requires ERK1/2 MAPK activity.
Monocyte 15-lipoxygenase gene expression requires ERK1/2 MAPK activity.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1000514
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发表时间：
2010-11-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Cathcart MK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bhattacharjee A;Mulya A;Pal S;Roy B;Feldman GM;Cathcart MK
IL-13 诱导原代人单核细胞中 15-脂氧合酶 (15-LO) 的深度表达。我们的研究已经确定了功能性 IL-13R 复合物、Jaks 与受体成分的关联以及响应 IL-13 的几种 Stat 分子的酪氨酸磷酸化。此外，我们确定 p38MAPK 和蛋白激酶 Cδ 都是 15-LO 表达的关键调节因子。在这项研究中，我们报告了一种 ERK1/2 依赖性信号级联，可调节 IL-13 介导的 15-LO 基因表达。我们展示了 IL-13 暴露后 ERK1/2 的快速磷酸化/激活。我们的结果表明，Tyk2 激酶是 ERK1/2 激活所必需的，而 ERK1/2 独立于 Jak2、p38MAPK 和蛋白激酶 Cδ 途径，表明受体下游存在分叉的平行调节途径。为了研究与 15-LO 的 ERK1/2 依赖性表达相关的信号传导机制，我们探索了转录因子以及 15-LO 启动子中预测的结合位点在此过程中的参与，包括 Elk1、早期生长响应-1 (Egr-1) 和 CREB。我们的研究结果表明，IL-13 诱导 Egr-1 核积累和 CREB 丝氨酸磷酸化，并且通过抑制 ERK1/2 活性显着减弱这两种作用。我们进一步表明，ERK1/2 活性是 Egr-1 和 CREB DNA 与 15-LO 启动子内鉴定的同源序列结合所必需的。此外，通过用Egr-1和CREB特异性的诱饵寡脱氧核糖核苷酸转染单核细胞，我们发现Egr-1和CREB直接参与调节15-LO基因表达。这些研究表征了 ERK1/2 在通过转录因子 Egr-1 和 CREB 介导 IL-13 诱导的单核细胞 15-LO 表达中的重要调节作用。
IL-13 induces profound expression of 15-lipoxygenase (15-LO) in primary human monocytes. Our studies have defined the functional IL-13R complex, association of Jaks with the receptor components, and the tyrosine phosphorylation of several Stat molecules in response to IL-13. Furthermore, we identified both p38MAPK and protein kinase Cδ as critical regulators of 15-LO expression. In this study, we report an ERK1/2-dependent signaling cascade that regulates IL-13–mediated 15-LO gene expression. We show the rapid phosphorylation/activation of ERK1/2 upon IL-13 exposure. Our results indicate that Tyk2 kinase is required for the activation of ERK1/2, which is independent of the Jak2, p38MAPK, and protein kinase Cδ pathways, suggesting bifurcating parallel regulatory pathways downstream of the receptor. To investigate the signaling mechanisms associated with the ERK1/2-dependent expression of 15-LO, we explored the involvement of transcription factors, with predicted binding sites in the 15-LO promoter, in this process including Elk1, early growth response-1 (Egr-1), and CREB. Our findings indicate that IL-13 induces Egr-1 nuclear accumulation and CREB serine phosphorylation and that both are markedly attenuated by inhibition of ERK1/2 activity. We further show that ERK1/2 activity is required for both Egr-1 and CREB DNA binding to their cognate sequences identified within the 15-LO promoter. Furthermore, by transfecting monocytes with the decoy oligodeoxyribonucleotides specific for Egr-1 and CREB, we discovered that Egr-1 and CREB are directly involved in regulating 15-LO gene expression. These studies characterize an important regulatory role for ERK1/2 in mediating IL-13–induced monocyte 15-LO expression via the transcription factors Egr-1 and CREB.
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