AMBRA1 Negatively Regulates the Function of ALDH1B1, a Cancer Stem Cell Marker, by Controlling Its Ubiquitination.
AMBRA1 Negatively Regulates the Function of ALDH1B1, a Cancer Stem Cell Marker, by Controlling Its Ubiquitination.
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DOI：
10.3390/ijms222112079
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发表时间：
2021-11-08
影响因子：
5.6
通讯作者：
Jang YK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baek SH;Jang YK
Beclin-1 调节的自噬激活分子 (AMBRA1) 是肿瘤发生的负调节因子，是泛素结合系统的底物受体。 ALDH1B1 是一种乙醛脱氢酶，是一种癌症干细胞 (CSC) 标记物，是通过上调 β-连环蛋白途径致癌所必需的。尽管越来越多的证据表明泛素化在 CSC 标记物的调节中发挥作用，但泛素化介导的 ALDH1B1 调节尚未阐明。虽然蛋白质组分析表明 AMBRA1 和 ALDH1B1 可以相互作用，但它们的相互作用尚未得到验证。在这里，我们证明 AMBRA1 是 ALDH1B1 的负调节因子。 ALDH1B1 调控基因的表达，包括 PTEN、CTNNB1（β-catenin）和 CSC 相关 β-catenin 靶基因，受 AMBRA1 逆向调控，表明 AMBRA1 在 ALDH1B1 调控基因的表达中发挥负调控作用。我们发现 ALDH1B1 的 K27 和 K33 连接泛素化是通过 AMBRA1 与其他 E3 连接酶（例如 TRAF6）的配合介导的。重要的是，泛素化位点图谱显示，K506、K511 和 K515 对于 ALDH1B1 的 K27 连接的泛素化非常重要，而 K33 连接的泛素化发生在 K506。 ALDH1B1 的泛素化缺陷突变体增加了 ALDH1B1 的自缔合能力，表明 ALDH1B1 的泛素化和自缔合之间呈负相关。总之，我们的研究结果表明 ALDH1B1 受到 AMBRA1 介导的非规范泛素化的负向调节。
Activating molecule in Beclin-1-regulated autophagy (AMBRA1), a negative regulator of tumorigenesis, is a substrate receptor of the ubiquitin conjugation system. ALDH1B1, an aldehyde dehydrogenase, is a cancer stem cell (CSC) marker that is required for carcinogenesis via upregulation of the β-catenin pathway. Although accumulating evidence suggests a role for ubiquitination in the regulation of CSC markers, the ubiquitination-mediated regulation of ALDH1B1 has not been unraveled. While proteome analysis has suggested that AMBRA1 and ALDH1B1 can interact, their interaction has not been validated. Here, we show that AMBRA1 is a negative regulator of ALDH1B1. The expression of ALDH1B1-regulated genes, including PTEN, CTNNB1 (β-catenin), and CSC-related β-catenin target genes, is inversely regulated by AMBRA1, suggesting a negative regulatory role of AMBRA1 in the expression of ALDH1B1-regulated genes. We found that the K27- and K33-linked ubiquitination of ALDH1B1 is mediated via the cooperation of AMBRA1 with other E3 ligases, such as TRAF6. Importantly, ubiquitination site mapping revealed that K506, K511, and K515 are important for the K27-linked ubiquitination of ALDH1B1, while K33-linked ubiquitination occurs at K506. A ubiquitination-defective mutant of ALDH1B1 increased the self-association ability of ALDH1B1, suggesting a negative correlation between the ubiquitination and self-association of ALDH1B1. Together, our findings indicate that ALDH1B1 is negatively regulated by AMBRA1-mediated noncanonical ubiquitination.
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DOI：
10.1016/j.bbapap.2010.01.017
发表时间：
2010-06
期刊：
Biochimica et biophysica acta
影响因子：
--
作者：
Uversky VN;Dunker AK
通讯作者：
Dunker AK
影响因子：
64.8
作者：
Fimia, Gian Maria;Stoykova, Anastassia;Cecconi, Francesco
通讯作者：
Cecconi, Francesco
影响因子：
64.8
作者：
Maiani E;Milletti G;Nazio F;Holdgaard SG;Bartkova J;Rizza S;Cianfanelli V;Lorente M;Simoneschi D;Di Marco M;D'Acunzo P;Di Leo L;Rasmussen R;Montagna C;Raciti M;De Stefanis C;Gabicagogeascoa E;Rona G;Salvador N;Pupo E;Merchut-Maya JM;Daniel CJ;Carinci M;Cesarini V;O'sullivan A;Jeong YT;Bordi M;Russo F;Campello S;Gallo A;Filomeni G;Lanzetti L;Sears RC;Hamerlik P;Bartolazzi A;Hynds RE;Pearce DR;Swanton C;Pagano M;Velasco G;Papaleo E;De Zio D;Maya-Mendoza A;Locatelli F;Bartek J;Cecconi F
通讯作者：
Cecconi F
影响因子：
11.8
作者：
Antonioli, Manuela;Albiero, Federica;Fimia, Gian Maria
通讯作者：
Fimia, Gian Maria
影响因子：
23.9
作者：
Merlos-Suarez, Anna;Barriga, Francisco M.;Batlle, Eduard
通讯作者：
Batlle, Eduard