STAT3 and STAT6 Signaling Pathways Synergize to Promote Cathepsin Secretion from Macrophages via IRE1α Activation.
STAT3 and STAT6 Signaling Pathways Synergize to Promote Cathepsin Secretion from Macrophages via IRE1α Activation.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2016.08.035
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发表时间：
2016-09-13
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Joyce JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yan D;Wang HW;Bowman RL;Joyce JA
肿瘤相关巨噬细胞通过促进血管生成、癌细胞增殖、侵袭和转移在肿瘤进展过程中发挥关键作用。由巨噬细胞和癌细胞产生的半胱氨酸组织蛋白酶调节这些过程，但仍不清楚这些典型的溶酶体酶如何在肿瘤微环境中调节和分泌。在这里，我们确定了STAT 3和STAT 6的协同作用，通过参与未折叠蛋白反应（UPR）途径，有效地上调巨噬细胞的组织蛋白酶分泌。全基因组表达分析显示，TH 2细胞因子IL-4与IL-6或IL-10协同作用，通过STAT 6和STAT 3激活UPR。药理学抑制UPR传感器IRE 1 α阻断组织蛋白酶分泌并减弱巨噬细胞介导的癌细胞侵袭。类似地，STAT 3和STAT 6信号传导组分的基因缺失损害体内肿瘤的发展和侵袭。总之，这些发现表明，精氨酸激活的STAT 3和STAT 6在巨噬细胞中合作，以促进分泌表型，从而以组织蛋白酶依赖性方式增强肿瘤进展。
Tumor-associated macrophages play critical roles during tumor progression by promoting angiogenesis, cancer cell proliferation, invasion, and metastasis. Cysteine cathepsin proteases, produced by macrophages and cancer cells, modulate these processes, but it remains unclear how these typically lysosomal enzymes are regulated and secreted within the tumor microenvironment. Here we identify a STAT3 and STAT6 synergy that potently upregulates cathepsin secretion by macrophages via engagement of an unfolded protein response (UPR) pathway. Whole genome expression analyses revealed that the TH2 cytokine IL-4 synergizes with IL-6 or IL-10 to activate UPR via STAT6 and STAT3. Pharmacological inhibition of the UPR sensor IRE1α blocks cathepsin secretion and blunts macrophage-mediated cancer cell invasion. Similarly, genetic deletion of STAT3 and STAT6 signaling components impairs tumor development and invasion in vivo. Together, these findings demonstrate that cytokine-activated STAT3 and STAT6 cooperate in macrophages to promote a secretory phenotype that enhances tumor progression in a cathepsin-dependent manner.
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影响因子：
3.7
作者：
Gocheva V;Chen X;Peters C;Reinheckel T;Joyce JA
通讯作者：
Joyce JA
影响因子：
--
作者：
Greenbaum, D;Medzihradszky, KF;Bogyo, M
通讯作者：
Bogyo, M
影响因子：
3
作者：
Clausen, BE;Burkhardt, C;Förster, I
通讯作者：
Förster, I
DOI：
10.1073/pnas.94.20.10838
发表时间：
1997-09-30
影响因子：
11.1
作者：
NobenTrauth, N;Shultz, LD;Paul, WE
通讯作者：
Paul, WE
影响因子：
--
作者：
Greenbaum, DC;Arnold, WD;Bogyo, M
通讯作者：
Bogyo, M