Targeting IRAK1 as a therapeutic approach for myelodysplastic syndrome.
Targeting IRAK1 as a therapeutic approach for myelodysplastic syndrome.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2013.05.006
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发表时间：
2013-07-08
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Starczynowski DT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rhyasen GW;Bolanos L;Fang J;Jerez A;Wunderlich M;Rigolino C;Mathews L;Ferrer M;Southall N;Guha R;Keller J;Thomas C;Beverly LJ;Cortelezzi A;Oliva EN;Cuzzola M;Maciejewski JP;Mulloy JC;Starczynowski DT
骨髓增生异常综合征（MDS）是由造血干/祖细胞缺陷引起的。因此，迫切需要开发能够消除MDS起始克隆的靶向疗法。我们发现IRAK 1是一种免疫调节激酶，在MDS中过度表达和过度激活。用小分子IRAK 1抑制剂（IRAK 1/4-Inh）处理的MDS克隆表现出受损的扩增和增加的凋亡，这与TRAF 6/NF- κB抑制一致。通过RNAi或用IRAK 1/4-Inh抑制IRAK 1对MDS细胞是有害的，而不影响正常的CD 34+细胞。基于整合基因表达分析，我们将IRAK 1和BCL 2抑制剂组合，发现联合治疗更有效地消除了MDS克隆。总之，这些发现暗示IRAK 1是MDS中的可药物靶点。
Myelodysplastic Syndromes (MDS) arise from a defective hematopoietic stem/progenitor cell. Consequently, there is an urgent need to develop targeted therapies capable of eliminating the MDS-initiating clones. We identified that IRAK1, an immune modulating kinase, is overexpressed and hyperactivated in MDS. MDS clones treated with a small-molecule IRAK1 inhibitor (IRAK1/4-Inh) exhibited impaired expansion and increased apoptosis, which coincided with TRAF6/NF- κB inhibition. Suppression of IRAK1, either by RNAi or with IRAK1/4-Inh, is detrimental to MDS cells while sparing normal CD34+ cells. Based on an integrative gene expression analysis, we combined IRAK1 and BCL2 inhibitors and found that co-treatment more effectively eliminated MDS clones. In summary, these findings implicate IRAK1 as a drugable target in MDS.
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