Haploinsufficiency of B cell linker protein enhances B cell signaling defects in mice expressing a limiting dosage of Bruton's tyrosine kinase.
Haploinsufficiency of B cell linker protein enhances B cell signaling defects in mice expressing a limiting dosage of Bruton's tyrosine kinase.
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B 细胞连接蛋白的单倍体不足会增强表达有限剂量布鲁顿酪氨酸激酶的小鼠的 B 细胞信号传导缺陷。
DOI：
10.1093/intimm/dxg034
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发表时间：
2003
影响因子：
4.4
通讯作者：
Satterthwaite,AnneB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Whyburn,LindseyR;Halcomb,KristinaE;Contreras,CristinaM;Pappu,Rajita;Witte,OwenN;Chan,AndrewC;Satterthwaite,AnneB
目前的淋巴细胞活化模型表明，由Syk、布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）、磷脂酶γ - 2和适配蛋白B细胞连接蛋白（BLNK）组成的信号复合物或“信号体”的形成对BCR信号的传递至关重要。然而，在缺乏每种单独信号体成分的小鼠中，受损的B细胞发育使得研究成熟B细胞中该复合物形成的功能后果变得困难。在果蝇中常用的致敏遗传系统，通过结合感兴趣成分的部分功能突变丧失来定义信号通路。这使得在没有多效性或完全缺乏任何一种基因的致死效应的情况下，可以观察到遗传相互作用。我们使用这种方法来证明Btk和BLNK是介导成熟B细胞对抗原有丝分裂反应的共同信号通路的限制性组分。来自表达有限剂量Btk （Btklo）的转基因小鼠的B细胞具有正常数量的成熟B细胞，这些成熟B细胞对BCR交联的反应减少，但可测量。BLNK单倍体不足不影响BtkloB细胞的发育。然而，它加剧了它们在BCR诱导的Ca2+通量、i - κB降解和细胞周期蛋白D2、bcl - xLand A1上调中的缺陷，导致B细胞有丝分裂反应的严重损害。相比之下，减少Btk和BLNK剂量对细胞外信号调节的激酶激活没有影响。这些结果表明，调节成熟B细胞维持和激活的信号对信号体发出的信号强度有不同的敏感性。
Current models of lymphocyte activation suggest that formation of a signaling complex, or ‘signalosome’, composed of Syk, Bruton’s tyrosine kinase (Btk), phospholipase γ2 and the adaptor protein B cell linker protein (BLNK) is critical for transmission of signals from the BCR. However, impaired B cell development in mice lacking each individual signalosome component has made it difficult to study the functional consequences of the formation of this complex in mature B cells. Sensitized genetic systems, commonly used inDrosophila, define signaling pathways by combining partial loss of function mutations in the components of interest. This allows genetic interactions to be observed in the absence of pleiotropic or lethal effects of complete deficiency of either gene. We used this approach to demonstrate that Btk and BLNK are limiting components of a common signaling pathway that mediates the mitogenic response of mature B cells to antigen. B cells from transgenic mice expressing a limiting dosage of Btk (Btklo) have normal numbers of mature B cells that have reduced, but measurable, responses to BCR cross‐linking. Haploinsufficiency of BLNK did not affect the development of BtkloB cells. However, it exacerbated their defects in BCR‐induced Ca2+flux, IκB degradation, and up‐regulation of cyclin D2, bcl‐xLand A1 leading to dramatic impairment of B cell mitogenic responses. In contrast, no effect of reduced Btk and BLNK dosage was observed on extracellular signal‐regulated kinase activation. These results suggest that the signals regulating the maintenance and activation of mature B cells are differentially sensitive to the strength of the signal emanating from the signalosome.
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DOI：
10.1056/nejm198402233100801
发表时间：
1984
期刊：
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影响因子：
--
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通讯作者：
Sklar,J
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通讯作者：
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I. Penn
通讯作者：
I. Penn
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DOI：
--
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--
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通讯作者：
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20.3
作者：
Subar,M;Neri,A;Inghirami,G;Knowles,DM;Dalla-Favera,R
通讯作者：
Dalla-Favera,R