2-Aminothiophene derivatives as a new class of positive allosteric modulators of glucagon-like peptide 1 receptor.
2-Aminothiophene derivatives as a new class of positive allosteric modulators of glucagon-like peptide 1 receptor.
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DOI：
10.1111/cbdd.14039
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发表时间：
2022-06
影响因子：
3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
我们报道了两个新的基于2-氨基硫酚的胰升糖素样肽1受体(GLP-1R)小分子正变构调节剂(PAM)的发现，用于治疗2型糖尿病。其中一个化学类型(S-1)的相对分子质量为239g/mol，是所有已报道的GLP-1R PAM中分子量最小的。当S-1与GLP-1多肽结合时，以细胞为基础的方法以剂量依赖的方式增加GLP-1R活性。当与血管活性肠多肽受体1的多肽激动剂结合时，S-1对另一种存在于HEK293-CREB细胞系中的B类GPCRVIPR1没有特异性活性。胰岛素分泌研究发现，S-1联合GLP-1使胰岛素分泌在5μM时增加1.5倍。在一项机制研究中，有证据表明S-1与GLP-1的协同作用可能部分是由于增强了对CREB基磷酸化的影响。鉴于这些化学类型的良好特性，本文报道的工作表明，2-氨基噻吩衍生物是一类新的有前途的GLP-1R PAM。
We report the discovery of two new 2-aminothiophene based small molecule positive allosteric modulators (PAMs) of glucagon-like peptide 1 receptor (GLP-1R) for the treatment of type 2 diabetes. One of the chemotypes, (S-1), has a molecular weight of 239 g/mol, the smallest molecule among all reported GLP-1R PAMs. When combined with GLP-1 peptide, S-1 increased the GLP-1R activity in a dose-dependent manner in a cell-based assay. When combined with the peptide agonist of vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 (VIPR1), S-1 showed no specific activity on VIPR1, another class B GPCR present in the same HEK293-CREB cell line. Insulin secretion studies found S-1 combined with GLP-1 increased insulin secretion by 1.5-fold at 5 μM. In a mechanistic study, evidence is provided that the synergistic effect of S-1 with GLP-1 may be partly due to the enhanced impact on CREB based phosphorylation. Given the favorable profile of these chemotypes, the work reported herein suggests that 2-aminothiophene derivatives are a new and promising class of GLP-1R PAMs.
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