Structure of the Sec14 domain of Kalirin reveals a distinct class of lipid-binding module in RhoGEFs.
Structure of the Sec14 domain of Kalirin reveals a distinct class of lipid-binding module in RhoGEFs.
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DOI：
10.1038/s41467-022-35678-4
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发表时间：
2023-01-06
影响因子：
16.6
通讯作者：
Hao, Bing
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Yunfeng;Pustovalova, Yulia;Doukov, Tzanko I.;Hoch, Jeffrey C.;Mains, Richard E.;Eipper, Betty A.;Hao, Bing
在独立的Sec14结构域蛋白中，亲脂配体进入封闭的疏水口袋的门控进入通常将脂代谢与膜运输联系在一起。类似的结构域也存在于多结构域哺乳动物蛋白中，它们激活小的GTP酶并调节肌动蛋白的动态。细胞骨架动力学的中枢调节因子Rhogef Kalirin含有一个Sec14结构域(KalbSec14)，其后是多个类似血影蛋白的重复序列和催化域。先前的研究表明，Kalirin缺乏其Sec14结构域，无法维持细胞形态或树突棘长度，但KalbSec14是否以及如何与脂类相互作用仍不清楚。在这里，我们报告了KalbSec14的结构和生化特性。KalbSec14采用封闭的构象，封闭了正则配体进入位点，而是使用表面沟槽结合有限的溶血磷脂。KalbSec14与溶脂的低亲和力相互作用有望成为其他含有Sec14的Rho激活剂调控Rho信号的通用模型。Sec14结构域蛋白的一个子集使用它们的门控疏水口袋来结合和运输脂质。在这里，作者提供了结构和生化数据，揭示了Rho-Global的Sec14折叠是如何形成与溶质脂相互作用的表面凹槽的。
Gated entry of lipophilic ligands into the enclosed hydrophobic pocket in stand-alone Sec14 domain proteins often links lipid metabolism to membrane trafficking. Similar domains occur in multidomain mammalian proteins that activate small GTPases and regulate actin dynamics. The neuronal RhoGEF Kalirin, a central regulator of cytoskeletal dynamics, contains a Sec14 domain (KalbSec14) followed by multiple spectrin-like repeats and catalytic domains. Previous studies demonstrated that Kalirin lacking its Sec14 domain fails to maintain cell morphology or dendritic spine length, yet whether and how KalbSec14 interacts with lipids remain unknown. Here, we report the structural and biochemical characterization of KalbSec14. KalbSec14 adopts a closed conformation, sealing off the canonical ligand entry site, and instead employs a surface groove to bind a limited set of lysophospholipids. The low-affinity interactions of KalbSec14 with lysolipids are expected to serve as a general model for the regulation of Rho signaling by other Sec14-containing Rho activators. A subset of Sec14 domain proteins use their gated hydrophobic pocket to bind and transport lipids. Here the authors provide structural and biochemical data revealing how the Sec14-fold of a Rho-GEF forms a surface groove that interacts with lysolipids.
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