Translational control of entrainment and synchrony of the suprachiasmatic circadian clock by mTOR/4E-BP1 signaling.
Translational control of entrainment and synchrony of the suprachiasmatic circadian clock by mTOR/4E-BP1 signaling.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2013.06.026
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发表时间：
2013-08-21
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Sonenberg N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cao R;Robinson B;Xu H;Gkogkas C;Khoutorsky A;Alain T;Yanagiya A;Nevarko T;Liu AC;Amir S;Sonenberg N
蛋白质合成对于生物钟功能至关重要，但人们对翻译调控如何控制哺乳动物的主起搏器——视交叉上核（SCN）知之甚少。在这里，我们证明了关键的翻译抑制因子，真核翻译起始因子 4E 结合蛋白 1 (4E-BP1) 通过 SCN 中雷帕霉素 (mTOR) 信号传导的机械靶标进行节律调节，并优先抑制血管活性肠肽 (Vip) mRNA 翻译。 Eif4ebp1（编码 4E-BP1 的基因）的敲除 (KO) 会导致 VIP 上调和 SCN 中分子节律的更高振幅。因此，4E-BP1缺失小鼠表现出加速重新进入改变的光/暗周期，并且对恒定光的节律破坏效应具有更强的抵抗力。相反，在 Mtor+/- 小鼠中，VIP 表达降低，对恒定光影响的敏感性增加。这些结果揭示了 mTOR/4E-BP1 介导的翻译控制在调节主时钟的夹带和同步中的新作用。
Protein synthesis is critical for circadian clock function, but little is known on how translational regulation controls the master pacemaker in mammals, the suprachiasmatic nucleus (SCN). Here we demonstrate that the pivotal translational repressor, the eukaryotic translational initiation factor 4E binding protein 1(4E-BP1) is rhythmically regulated via the mechanistic target of rapamycin (mTOR) signaling in the SCN and preferentially represses vasoactive intestinal peptide (Vip) mRNA translation. Knockout (KO) of Eif4ebp1 (gene encoding 4E-BP1) leads to upregulation of VIP and higher amplitude of molecular rhythms in the SCN. Consequently, the 4E-BP1 null mice exhibit accelerated re-entrainment to a shifted light/dark cycle and are more resistant to the rhythm-disruptive effects of constant light. Conversely, in Mtor+/− mice VIP expression is decreased and susceptibility to the effects of constant light is increased. These results reveal a novel role for mTOR/4E-BP1-mediated translational control in regulating entrainment and synchrony of the master clock.
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