Human Pumilio proteins directly bind the CCR4-NOT deadenylase complex to regulate the transcriptome.
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DOI：
10.1261/rna.078436.120
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发表时间：
2021-04
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Goldstrohm AC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Enwerem III;Elrod ND;Chang CT;Lin A;Ji P;Bohn JA;Levdansky Y;Wagner EJ;Valkov E;Goldstrohm AC
Pumilio旁系同源物Pumilio paralogs，Pumilio 1和Pumilio 2是序列特异性RNA结合蛋白，对脊椎动物发育和神经功能至关重要。PUM 1&2通过加速特定mRNA的降解来负调节基因表达。在这里，我们确定了人类转录抑制因子1和2对转录组的抑制机制和影响。我们鉴定了CCR 4-NOT（CNOT）脱腺苷酶复合物的亚基，该复合物是与CCR 1和CCR 2稳定相互作用并引发hocT依赖性抑制所必需的。异构体水平的RNA测序揭示了广泛的目标mRNA的协同调节，通过CNOT-CNOT抑制机制。对CNOT 1和CNOT 2结构域的功能解剖鉴定了一个保守的氨基末端区域，该区域通过与CNOT的直接相互作用赋予主要的抑制活性。此外，我们表明，mRNA的脱帽酶，DCP 2，具有重要的作用，在镇压由α 1&2氨基末端区域。我们的研究结果支持了一个分子模型的镇压，通过人类的CNOT deadenylation机制在decapping-dependent mRNA衰变途径的直接招聘。
Pumilio paralogs, PUM1 and PUM2, are sequence-specific RNA-binding proteins that are essential for vertebrate development and neurological functions. PUM1&2 negatively regulate gene expression by accelerating degradation of specific mRNAs. Here, we determined the repression mechanism and impact of human PUM1&2 on the transcriptome. We identified subunits of the CCR4-NOT (CNOT) deadenylase complex required for stable interaction with PUM1&2 and to elicit CNOT-dependent repression. Isoform-level RNA sequencing revealed broad coregulation of target mRNAs through the PUM-CNOT repression mechanism. Functional dissection of the domains of PUM1&2 identified a conserved amino-terminal region that confers the predominant repressive activity via direct interaction with CNOT. In addition, we show that the mRNA decapping enzyme, DCP2, has an important role in repression by PUM1&2 amino-terminal regions. Our results support a molecular model of repression by human PUM1&2 via direct recruitment of CNOT deadenylation machinery in a decapping-dependent mRNA decay pathway.
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作者：
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Goldstrohm, Aaron C.