The von Hippel-Lindau protein sensitizes renal carcinoma cells to apoptotic stimuli through stabilization of BIM(EL).
The von Hippel-Lindau protein sensitizes renal carcinoma cells to apoptotic stimuli through stabilization of BIM(EL).
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DOI：
10.1038/onc.2009.35
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发表时间：
2009-04-23
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Freeman, R. S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Guo, Y.;Schoell, M. C.;Freeman, R. S.
von Hippel-Lindau (VHL) 病是由 VHL 肿瘤抑制基因的种系突变引起的，是遗传性肾细胞癌 (RCC) 的最常见原因。 VHL 基因突变也发生在大多数散发性透明细胞肾细胞癌病例中，这些病例对化疗和放疗具有高度的内在抵抗力。在这里，我们发现，与稳定表达野生型 VHL 蛋白 (pVHL) 的相同细胞相比，VHL 缺陷的 RCC 细胞表达较低水平的促凋亡 Bcl-2 家族蛋白 BIMEL，并且对依托泊苷和紫外线辐射诱导的死亡具有更强的抵抗力。将pVHL重新引入VHL缺失细胞中可以增加BIMEL蛋白的半衰期，而不影响其mRNA表达，并且过表达pVHL会抑制BIMEL多聚泛素化。通过RNA干扰抑制pVHL表达导致BIMEL蛋白减少，并相应降低RCC细胞对凋亡刺激的敏感性。直接抑制表达 pVHL 的 RCC 细胞中的 BIMEL 表达导致细胞死亡的类似减少。这些结果表明，pVHL 可促进 RCC 细胞中 BIMEL 蛋白的稳定性，并且在缺乏 pVHL 的情况下 BIMEL 的不稳定会导致 VHL 无效的 RCC 细胞对某些凋亡刺激的抵抗力增加。
von Hippel-Lindau (VHL) disease is caused by germ-line mutations in the VHL tumor suppressor gene and is the most common cause of inherited renal cell carcinoma (RCC). Mutations in the VHL gene also occur in a large majority of sporadic cases of clear-cell RCC, which have high intrinsic resistance to chemotherapy and radiotherapy. Here we show that VHL-deficient RCC cells express lower levels of the pro-apoptotic Bcl-2 family protein BIMEL and are more resistant to etoposide and UV radiation induced death compared to the same cells stably expressing the wild type VHL protein (pVHL). Re-introducing pVHL into VHL-null cells increased the half-life of BIMEL protein without affecting its mRNA expression, and over-expressing pVHL inhibited BIMEL polyubiquitination. Suppressing pVHL expression with RNA interference resulted in a decrease in BIMEL protein and a corresponding decrease in the sensitivity of RCC cells to apoptotic stimuli. Directly inhibiting BIMEL expression in pVHL-expressing RCC cells caused a similar decrease in cell death. These results demonstrate that pVHL acts to promote BIMEL protein stability in RCC cells, and that destabilization of BIMEL in the absence of pVHL contributes to the increased resistance of VHL-null RCC cells to certain apoptotic stimuli.
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影响因子：
56.9
作者：
Jaakkola, P;Mole, DR;Ratcliffe, PJ
通讯作者：
Ratcliffe, PJ
影响因子：
50.3
作者：
Lee, S;Nakamura, E;Schlisio, S
通讯作者：
Schlisio, S
DOI：
10.1073/pnas.96.22.12436
发表时间：
1999-10-26
影响因子：
11.1
作者：
Iwai, K;Yamanaka, K;Pause, A
通讯作者：
Pause, A
影响因子：
64.8
作者：
Maxwell, PH;Wiesener, MS;Ratcliffe, PJ
通讯作者：
Ratcliffe, PJ
影响因子：
21.3
作者：
Hergovich, A;Lisztwan, J;Krek, W
通讯作者：
Krek, W