ROBO4 variants predispose individuals to bicuspid aortic valve and thoracic aortic aneurysm.
ROBO4 variants predispose individuals to bicuspid aortic valve and thoracic aortic aneurysm.
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DOI：
10.1038/s41588-018-0265-y
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发表时间：
2019-01
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Dietz HC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gould RA;Aziz H;Woods CE;Seman-Senderos MA;Sparks E;Preuss C;Wünnemann F;Bedja D;Moats CR;McClymont SA;Rose R;Sobreira N;Ling H;MacCarrick G;Kumar AA;Luyckx I;Cannaerts E;Verstraeten A;Björk HM;Lehsau AC;Jaskula-Ranga V;Lauridsen H;Shah AA;Bennett CL;Ellinor PT;Lin H;Isselbacher EM;Lino Cardenas CL;Butcher JT;Hughes GC;Lindsay ME;Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics;MIBAVA Leducq Consortium;Mertens L;Franco-Cereceda A;Verhagen JMA;Wessels M;Mohamed SA;Eriksson P;Mital S;Van Laer L;Loeys BL;Andelfinger G;McCallion AS;Dietz HC
双尖瓣主动脉瓣（BAV）是一种常见的先天性心脏缺陷（人群发病率为1-2%），常表现为升主动脉瘤（AscAA）。BAV/AscAA表现为常染色体显性遗传，外显率不完全，男性优势。已知在有/没有AscAA的非综合征性BAV病例（如NOTCH1、SMAD6）中，致病基因突变≤1%，这阻碍了对机制的了解和治疗策略的发展。我们报告了在两个家族中发现的与疾病分离的ROBO4突变，该突变编码一个已知有助于内皮功能的因子。rob4的靶向测序显示，与对照组相比，BAV/AscAA先证中罕见变异的富集。靶向沉默内皮细胞系中ROBO4或突变的ROBO4表达导致屏障功能受损和提示内皮到间充质转化（EnMT）的合成库；在缺乏ROBO4的患者和动物模型中观察到一致的BAV/ ascaa相关结果。这些数据确定了这种常见人类疾病表型的新的内皮病因学。
Bicuspid aortic valve (BAV) is a common congenital heart defect (population incidence, 1–2%) that frequently presents with ascending aortic aneurysm (AscAA). BAV/AscAA shows autosomal dominant inheritance with incomplete penetrance and male predominance. Causative gene mutations are known for ≤1% of nonsyndromic BAV cases with/without AscAA (e.g. NOTCH1, SMAD6), impeding mechanistic insight and development of therapeutic strategies. We report the identification of mutations in ROBO4, encoding a factor known to contribute to endothelial performance, that segregate with disease in two families. Targeted sequencing of ROBO4 revealed enrichment for rare variants in BAV/AscAA probands compared to controls. Targeted silencing of ROBO4 or mutant ROBO4 expression in endothelial cell lines results in impaired barrier function and a synthetic repertoire suggestive of endothelial-to-mesenchymal transition (EnMT); concordant BAV/AscAA-associated findings are observed in patients and animal models deficient for ROBO4. These data identify a novel endothelial etiology for this common human disease phenotype.
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影响因子：
3.7
作者：
Gould, Russell A.;Sinha, Ravi;Butcher, Jonathan
通讯作者：
Butcher, Jonathan
DOI：
10.1073/pnas.1308335110
发表时间：
2013-08-20
影响因子：
11.1
作者：
Jao, Li-En;Wente, Susan R.;Chen, Wenbiao
通讯作者：
Chen, Wenbiao
DOI：
10.1016/j.jtcvs.2007.02.041
发表时间：
2007-08-01
影响因子：
6
作者：
McKellar, Stephen H.;Tester, David J.;Sundt, Thoralf M., III
通讯作者：
Sundt, Thoralf M., III
使用下一代 DNA 测序数据进行变异发现和基因分型的框架。
影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.8
作者：
Garg, V;Muth, AN;Srivastava, D
通讯作者：
Srivastava, D