Structural basis for activation and allosteric modulation of full-length calcium-sensing receptor.
Structural basis for activation and allosteric modulation of full-length calcium-sensing receptor.
复制标题
全长钙敏感受体激活和变构调节的结构基础
DOI：
10.1126/sciadv.abg1483
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发表时间：
2021-06
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Yang X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wen T;Wang Z;Chen X;Ren Y;Lu X;Xing Y;Lu J;Chang S;Zhang X;Shen Y;Yang X
全长钙敏感受体的多种结构揭示了其活化和变构调节的机制。钙敏感受体（calcium -sensing receptor, CaSR）是一类C类G蛋白偶联受体（GPCR），在钙稳态和甲状旁腺激素分泌中起重要作用。在这里，我们展示了不同配体结合态的全长CaSR的多个低温电镜结构。配体（Ca2+和l-色氨酸）结合到CaSR的细胞外结构域并诱导大规模构象变化，导致两个七螺旋跨膜结构域（7TMDs）关闭以激活。正调制器（evocalcet）和负变构调制器（NPS-2143）在7TMD中占据相似的结合口袋。NPS-2143的结合导致两个7TMDs的大量重排，形成失活的TM6/TM6界面。此外，共将305种CaSR致病错义突变映射到激活状态的结构上，建立了5种临床内分泌疾病的热点图谱。我们的研究结果为理解C类gpcr的激活、变构调节机制和疾病治疗提供了一个结构框架。
Multiple structures of full-length calcium-sensing receptors reveal the mechanism of activation and allosteric modulation. Calcium-sensing receptor (CaSR) is a class C G protein–coupled receptor (GPCR) that plays an important role in calcium homeostasis and parathyroid hormone secretion. Here, we present multiple cryo–electron microscopy structures of full-length CaSR in distinct ligand-bound states. Ligands (Ca2+ and l-tryptophan) bind to the extracellular domain of CaSR and induce large-scale conformational changes, leading to the closure of two heptahelical transmembrane domains (7TMDs) for activation. The positive modulator (evocalcet) and the negative allosteric modulator (NPS-2143) occupy the similar binding pocket in 7TMD. The binding of NPS-2143 causes a considerable rearrangement of two 7TMDs, forming an inactivated TM6/TM6 interface. Moreover, a total of 305 disease-causing missense mutations of CaSR have been mapped to the structure in the active state, creating hotspot maps of five clinical endocrine disorders. Our results provide a structural framework for understanding the activation, allosteric modulation mechanism, and disease therapy for class C GPCRs.
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影响因子：
2.9
作者：
Huang, Yun;Zhou, Yubin;Castiblanco, Adriana;Yang, Wei;Brown, Edward M.;Yang, Jenny J.
通讯作者：
Yang, Jenny J.
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
14.9
作者：
Buchan, Daniel W. A.;Jones, David T.
通讯作者：
Jones, David T.
影响因子：
9.8
作者：
Dershem, Ridge;Gorvin, Caroline M.;Breitwieser, Gerda E.
通讯作者：
Breitwieser, Gerda E.