Molecular basis of the regulation of Beclin 1-dependent autophagy by the gamma-herpesvirus 68 Bcl-2 homolog M11.
Molecular basis of the regulation of Beclin 1-dependent autophagy by the gamma-herpesvirus 68 Bcl-2 homolog M11.
复制标题
DOI：
10.4161/auto.6803
复制
发表时间：
2008-11
期刊：
影响因子：
13.3
通讯作者：
Levine B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sinha S;Colbert CL;Becker N;Wei Y;Levine B
γ-疱疹病毒（γHVs），包括重要的人类病原体，如爱泼斯坦巴尔病毒、卡波西氏肉瘤相关的HV和小鼠γHV68，编码抗凋亡细胞Bcl-2 （cBcl-2）的同源物，以促进病毒的复制和发病。这些蛋白质在病毒感染中发挥作用的精确分子细节尚不清楚。自噬是一种溶酶体降解途径，cBcl-2s与关键的自噬效应物Beclin 1相互作用可抑制自噬，γHV Bcl-2s也可抑制自噬。在这里，我们研究了γHV68 M11-Beclin 1相互作用的原子细节，使用生化和结构的方法。我们发现Beclin 1 BH3结构域是与M11和其他Bcl-2s结合的主要决定因素，并且该结构域结合在M11上的疏水沟槽中，使人想起不同BH3结构域与其他Bcl-2s的结合。出乎意料的是，在Beclin 1 BH3结构域之外但与之相邻的区域也有助于这种相互作用。我们发现M11与Beclin 1的结合比KSHV Bcl-2或cBcl-2更强。此外，M11对不同BH3结构域的不同亲和力是由每次相互作用的原子细节的细微但重要的变化引起的。与我们的结构分析一致，我们发现Beclin 1残基L116和F123以及M11残基对G86 + R87和Y60 + L74是M11与Beclin 1结合并下调自噬所必需的。因此，我们的研究结果表明，M11抑制自噬的机制涉及Beclin 1 BH3结构域在M11疏水表面凹槽中的结合。
γ-Herpesviruses (γHVs), including important human pathogens such as Epstein Barr virus, Kaposi’s sarcoma-associated HV, and the murine γHV68, encode homologs of the antiapoptotic, cellular Bcl-2 (cBcl-2) to promote viral replication and pathogenesis. The precise molecular details by which these proteins function in viral infection are poorly understood. Autophagy, a lysosomal degradation pathway, is inhibited by the interaction of cBcl-2s with a key autophagy effector, Beclin 1, and can also be inhibited by γHV Bcl-2s. Here we investigate the γHV68 M11-Beclin 1 interaction in atomic detail, using biochemical and structural approaches. We show that the Beclin 1 BH3 domain is the primary determinant of binding to M11 and other Bcl-2s, and this domain binds in a hydrophobic groove on M11, reminiscent of the binding of different BH3 domains to other Bcl-2s. Unexpectedly, regions outside of, but contiguous with, the Beclin 1 BH3 domain also contribute to this interaction. We find that M11 binds to Beclin 1 more strongly than do KSHV Bcl-2 or cBcl-2. Further, the differential affinity of M11 for different BH3 domains is caused by subtle, yet significant, variations in the atomic details of each interaction. Consistent with our structural analysis, we find that Beclin 1 residues L116 and F123, and M11 residue pairs G86 + R87 and Y60 + L74, are required for M11 to bind to Beclin 1 and downregulate autophagy. Thus, our results suggest that M11 inhibits autophagy through a mechanism that involves the binding of the Beclin 1 BH3 domain in the M11 hydrophobic surface groove.
登录
查看更多内容
影响因子：
9.8
作者：
Altmann, Markus;Hammerschmidt, Wolfgang
通讯作者：
Hammerschmidt, Wolfgang
鼠γ-疱疹病毒 68 的病毒 BCL-2 抑制自噬和细胞凋亡的结构和生化基础。
影响因子：
6.7
作者：
Ku, Bonsu;Woo, Jae-Sung;Liang, Chengyu;Lee, Kwang-Hoon;Hong, Hyang-Suk;Xiaofei, E.;Kim, Key-Sun;Jung, Jae U.;Oh, Byung-Ha
通讯作者：
Oh, Byung-Ha
影响因子：
13.3
作者：
Ku, Bonsu;Woo, Jae-Sung;Oh, Byung-Ha
通讯作者：
Oh, Byung-Ha
影响因子：
13.3
作者：
Furuya, Norihiko;Yu, Jie;Levine, Beth
通讯作者：
Levine, Beth
影响因子：
5.6
作者：
Huang, QL;Petros, AM;Olejniczak, ET
通讯作者：
Olejniczak, ET