mTORC1 Promotes Metabolic Reprogramming by the Suppression of GSK3-Dependent Foxk1 Phosphorylation.
mTORC1 Promotes Metabolic Reprogramming by the Suppression of GSK3-Dependent Foxk1 Phosphorylation.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2018.04.024
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发表时间：
2018-06-07
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Blenis J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
He L;Gomes AP;Wang X;Yoon SO;Lee G;Nagiec MJ;Cho S;Chavez A;Islam T;Yu Y;Asara JM;Kim BY;Blenis J
哺乳动物雷帕霉素靶标复合物 1 (mTORC1) 信号系统通过感知和整合多种细胞外和细胞内信号，在维持细胞稳态中发挥着关键作用。因此，揭示 mTORC1 信号传导的效应器对于理解其病理生理作用至关重要。在这里，我们报道转录因子叉头/翼状螺旋家族 k1 (Foxk1) 是 mTORC1 调节基因表达的介体。令人惊讶的是，mTORC1 抑制后 Foxk1 磷酸化增加，从而引发 14-3-3 相互作用、DNA 结合减少和核排斥。从机制上讲，这是由于 Foxk1 激酶 Gsk3 依赖 mTORC1 抑制核信号传导而发生的。然后，该途径调节与糖酵解和下游合成代谢途径相关的多个基因的表达，这些基因直接受 Foxk1 和/或 Foxk1 调节的 Hif-1α 表达调节。因此，Foxk1 介导 mTORC1 驱动的代谢重连，并且可能对于代谢疾病至关重要，其中不正确的 mTORC1 信号传导起着重要作用。他等人。据报道，mTORC1 通过抑制 GSK3 信号传导来抑制 Foxk1 磷酸化，从而导致 Foxk1 14-3-3 结合减少。低磷酸化的 Foxk1 在细胞核中积累，并通过直接 Foxk1 依赖性和 Foxk1/Hif1α 依赖性基因表达促进 mTORC1 介导的代谢重编程。
The mammalian Target Of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) signaling system plays a critical role in maintenance of cellular homeostasis by sensing and integrating multiple extracellular and intracellular cues. Therefore, uncovering the effectors of mTORC1 signaling is pivotal to understanding its pathophysiological effects. Here we report that the transcription factor forkhead/winged helix family k1 (Foxk1) is a mediator of mTORC1-regulated gene expression. Surprisingly, Foxk1 phosphorylation is increased upon mTORC1 suppression, which elicits 14-3-3 interaction, a reduction of DNA binding and nuclear exclusion. Mechanistically, this occurs by mTORC1-dependent suppression of nuclear signaling by the Foxk1-kinase, Gsk3. This pathway then regulates the expression of multiple genes associated with glycolysis and downstream anabolic pathways directly modulated by Foxk1 and/or by Foxk1-regulated expression of Hif-1α. Thus, Foxk1 mediates mTORC1-driven metabolic rewiring and is likely to be critical for metabolic diseases where improper mTORC1 signaling plays an important role. He et al. report that Foxk1 phosphorylation is inhibited by mTORC1 through suppression of GSK3 signaling resulting in diminished Foxk1 14-3-3 binding. The hypophosphorylated Foxk1 accumulates in the nucleus and promotes mTORC1-mediated metabolic reprogramming through direct Foxk1-dependent and Foxk1/Hif1α-dependent gene expression.
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影响因子：
8
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1038/nrc.2016.84
发表时间：
2016-09-23
期刊：
Nature reviews. Cancer
影响因子：
--
作者：
Nakazawa MS;Keith B;Simon MC
通讯作者：
Simon MC
影响因子：
64.5
作者：
Manning BD;Toker A
通讯作者：
Toker A
DOI：
10.1126/science.1199498
发表时间：
2011-06-10
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Hsu PP;Kang SA;Rameseder J;Zhang Y;Ottina KA;Lim D;Peterson TR;Choi Y;Gray NS;Yaffe MB;Marto JA;Sabatini DM
通讯作者：
Sabatini DM
DOI：
10.1042/bj20091834
发表时间：
2010-03-15
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Johnson C;Crowther S;Stafford MJ;Campbell DG;Toth R;MacKintosh C
通讯作者：
MacKintosh C