Pharmacological activation of STING blocks SARS-CoV-2 infection.
Pharmacological activation of STING blocks SARS-CoV-2 infection.
复制标题
DOI：
10.1126/sciimmunol.abi9007
复制
发表时间：
2021-05-18
影响因子：
24.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 （SARS-CoV-2）已引起全球大流行，导致数百万人感染和死亡，但几乎没有有效的干预措施。在这里，我们证明SARS-CoV-2逃避呼吸上皮细胞中的干扰素（IFN）激活，导致旁观者细胞的反应延迟。由于IFNs预处理可以阻断病毒感染，我们推断，药物激活先天免疫途径可以控制SARS-CoV-2感染。为了确定有效的抗病毒先天免疫激动剂，我们筛选了75个微生物配体，这些配体可以激活不同的信号通路，并鉴定了环二核苷酸（cdn），典型的STING激动剂，作为抗病毒药物。由于cdn的生物利用度较差，我们测试了小分子STING激动剂diABZI，发现它可以通过短暂刺激IFN信号传导，有效抑制多种菌株的SARS-CoV-2感染，包括关注的变体（B.1.351）。重要的是，diABZI限制了病毒在人支气管上皮细胞和小鼠体内的复制。我们的研究提供的证据表明，激活STING可能是控制SARS-CoV-2的一种有希望的治疗策略。在体外和体内，STING的药理激活可阻断SARS-CoV-2感染，包括关注的变体。
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has caused a global pandemic, resulting millions of infections and deaths with few effective interventions available. Here, we demonstrate that SARS-CoV-2 evades interferon (IFN) activation in respiratory epithelial cells, resulting in a delayed response in bystander cells. Since pretreatment with IFNs can block viral infection, we reasoned that pharmacological activation of innate immune pathways could control SARS-CoV-2 infection. To identify potent antiviral innate immune agonists, we screened a panel of 75 microbial ligands that activate diverse signaling pathways and identified cyclic dinucleotides (CDNs), canonical STING agonists, as antiviral. Since CDNs have poor bioavailability, we tested the small molecule STING agonist diABZI, and found that it potently inhibits SARS-CoV-2 infection of diverse strains including variants of concern (B.1.351) by transiently stimulating IFN signaling. Importantly, diABZI restricts viral replication in primary human bronchial epithelial cells and in mice in vivo. Our study provides evidence that activation of STING may represent a promising therapeutic strategy to control SARS-CoV-2. Pharmacological activation of STING blocks SARS-CoV-2 infection including variants of concern in vitro and in vivo.
登录
查看更多内容
影响因子：
64.5
作者：
Hou, Yixuan J.;Okuda, Kenichi;Baric, Ralph S.
通讯作者：
Baric, Ralph S.
影响因子：
5.8
作者：
Gu, Zuguang;Eils, Roland;Schlesner, Matthias
通讯作者：
Schlesner, Matthias
影响因子：
10.5
作者：
Iwasaki A
通讯作者：
Iwasaki A
影响因子：
56.9
作者：
Broggi, Achille;Ghosh, Sreya;Zanoni, Ivan
通讯作者：
Zanoni, Ivan
影响因子：
5.9
作者：
Es-Saad, Salwa;Tremblay, Nicolas;Lamarre, Daniel
通讯作者：
Lamarre, Daniel