Glucosylsphingosine but not Saposin C, is the target antigen in Gaucher disease-associated gammopathy.
Glucosylsphingosine but not Saposin C, is the target antigen in Gaucher disease-associated gammopathy.
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DOI：
10.1016/j.ymgme.2020.01.009
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发表时间：
2020-04
影响因子：
3.8
通讯作者：
Mistry PK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nair S;Bar N;Xu ML;Dhodapkar M;Mistry PK
在 1 型戈谢病 (GD1) 中，溶酶体葡萄糖脑苷脂酶的遗传缺陷导致葡萄糖神经酰胺和葡萄糖鞘氨醇 (GlcSph) 的积累，这是慢性脂质介导的代谢炎症的基础。一个重要的与年龄相关的表型是单克隆丙种球蛋白病（MG）的高风险，包括多发性骨髓瘤。我们鉴定出 GlcSph（一种仅在 GD 中升高的病理性溶血鞘脂）作为 B 细胞激活的介质和 GD1 相关 MG 的抗原靶标。 Saposin C (SapC) 是一种脂质结合蛋白和溶酶体葡萄糖脑苷脂酶激活剂，当其突变时，会导致罕见的 GD 变异。将患有不同免疫球蛋白类型的 MG 的 GD1 患者的血清与无丙种球蛋白病的 GD 患者的血清针对 GlcSph 和 SapC 的反应性进行比较。我们显示 GD1 中的克隆免疫球蛋白对 GlcSph 有反应性，但对 SapC 没有反应性。在两名患有 GD1 和丙种球蛋白病的患者中，使用 Eliglustat 进行 GlcSph 还原治疗导致克隆 Ig 减少。总之，我们的数据表明 GlcSph 而不是 SapC 是 GD1 相关 MG 的抗原靶标，旨在降低免疫原性脂质水平的治疗导致体内克隆免疫球蛋白的减少。
In Gaucher disease type 1 (GD1), genetic deficiency of lysosomal glucocerebrosidase results in the accumulation of glucosylceramide and glucosylsphingosine (GlcSph), that underlie chronic lipid-mediated metabolic inflammation. An important age-related phenotype is high risk of monoclonal gammopathy (MG), including multiple myeloma. We identified GlcSph, a pathological lyso-sphingolipid exclusively elevated in GD, as a mediator of B cell activation and as an antigenic target for GD1-associated MG. Saposin C (SapC), is a lipid-binding protein and activator of lysosomal glucocerebrosidase, which when mutated, cause a rare variant of GD. Sera of GD1 patients with MG of diverse immunoglobulin types were compared to GD patients without gammopathy for reactivity against GlcSph and SapC. We show reactivity of clonal immunoglobulin in GD1 to GlcSph but not to SapC. In two patients with GD1 and gammopathy, GlcSph-reduction therapy with eliglustat resulted in reduction in clonal Ig. Together, our data show that GlcSph but not SapC is the antigenic target in GD1-associated MG and that therapy aimed at reducing the levels of immunogenic lipid resulted in reduction of clonal immunoglobulin in vivo.
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影响因子：
12.8
作者：
Mistry PK;Lukina E;Ben Turkia H;Shankar SP;Baris H;Ghosn M;Mehta A;Packman S;Pastores G;Petakov M;Assouline S;Balwani M;Danda S;Hadjiev E;Ortega A;Gaemers SJM;Tayag R;Peterschmitt MJ
通讯作者：
Peterschmitt MJ
DOI：
10.1056/nejmoa1508808
发表时间：
2016-02-11
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Nair S;Branagan AR;Liu J;Boddupalli CS;Mistry PK;Dhodapkar MV
通讯作者：
Dhodapkar MV
影响因子：
12.8
作者：
Taddei, Tamar H.;Kacena, Katherine A.;Mistry, Pramod K.
通讯作者：
Mistry, Pramod K.
影响因子：
3.5
作者：
de Fost, M.;Out, T. A.;de Wilde, F. A.;Tjin, E. P. M.;Pals, S. T.;van Oers, M. H. J.;Boot, R. G.;Aerts, J. F. M. G.;Maas, M.;vom Dahl, S.;Hollak, C. E. M.
通讯作者：
Hollak, C. E. M.
影响因子：
12.8
作者：
MARTI, GE;RYAN, ET;GRALNICK, HR
通讯作者：
GRALNICK, HR