Reciprocal regulation of the Il9 locus by counteracting activities of transcription factors IRF1 and IRF4.
Reciprocal regulation of the Il9 locus by counteracting activities of transcription factors IRF1 and IRF4.
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DOI：
10.1038/ncomms15366
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发表时间：
2017-05-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Huber M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Campos Carrascosa L;Klein M;Kitagawa Y;Lückel C;Marini F;König A;Guralnik A;Raifer H;Hagner-Benes S;Rädler D;Böck A;Kang C;Lohoff M;Garn H;Schaub B;Berberich-Siebelt F;Sakaguchi S;Bopp T;Huber M
T 辅助细胞 9 (Th9) 细胞转录网络是由细胞因子和抗原呈递诱导的信号平衡形成的。在这里，我们发现，在这个网络中，两个干扰素调节因子 (IRF)，IRF1 和 IRF4，对 Th9 分化表现出相反的作用。 IRF4 剂量依赖性地促进 IL-9 的产生，而 IRF1 则抑制 IL-9 的产生。同样，IRF1 抑制人类 Th9 细胞产生 IL-9。 IRF1 抵消 IRF4 驱动的 Il9 启动子活性，并且 IRF1 和 IRF4 在激活组蛋白修饰方面具有相反的功能，从而调节 RNA 聚合酶 II 募集。 IRF1 占据与 IRF4 丰度降低相关，表明 Il9 位点存在 IRF1-IRF4 结合竞争。此外，IRF1 塑造具有干扰素/Th1 基因特征的 Th9 细胞。一致地，IRF1 限制了过敏性哮喘小鼠模型中 Th9 细胞的 IL-9 依赖性致病性。因此，我们的研究表明IRF4和IRF1之间的分子比例平衡了Th9的命运，从而为操纵Th9的分化提供了新的可能性。 IFN-γ 信号传导抑制 IL-9（Th9 细胞亚群的定义细胞因子）的产生。在这里，作者表明，IFN-γ 通过驱动 IRF1 与 IRF4 竞争 Il9 启动子结合并使这些细胞偏向 Th1 表型来实现这一点，这种作用可以减少小鼠的哮喘炎症。
The T helper 9 (Th9) cell transcriptional network is formed by an equilibrium of signals induced by cytokines and antigen presentation. Here we show that, within this network, two interferon regulatory factors (IRF), IRF1 and IRF4, display opposing effects on Th9 differentiation. IRF4 dose-dependently promotes, whereas IRF1 inhibits, IL-9 production. Likewise, IRF1 inhibits IL-9 production by human Th9 cells. IRF1 counteracts IRF4-driven Il9 promoter activity, and IRF1 and IRF4 have opposing function on activating histone modifications, thus modulating RNA polymerase II recruitment. IRF1 occupancy correlates with decreased IRF4 abundance, suggesting an IRF1-IRF4-binding competition at the Il9 locus. Furthermore, IRF1 shapes Th9 cells with an interferon/Th1 gene signature. Consistently, IRF1 restricts the IL-9-dependent pathogenicity of Th9 cells in a mouse model of allergic asthma. Thus our study reveals that the molecular ratio between IRF4 and IRF1 balances Th9 fate, thus providing new possibilities for manipulation of Th9 differentiation. IFN-γ signalling inhibits production of IL-9, the defining cytokine of the Th9 cell subset. Here the authors show that IFN-γ does this by driving IRF1 to compete with IRF4 for Il9 promoter binding and skewing these cells towards a Th1 phenotype, an effect that reduces asthmatic inflammation in mice.