Small molecule recognition of c-Src via the Imatinib-binding conformation.
Small molecule recognition of c-Src via the Imatinib-binding conformation.
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DOI：
10.1016/j.chembiol.2008.09.007
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发表时间：
2008-10-20
影响因子：
--
通讯作者：
Shokat KM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dar AC;Lopez MS;Shokat KM
抗癌药物伊马替尼是一种选择性 Abl 激酶抑制剂，不会抑制密切相关的激酶 c-Src。这种药物及其选择性抑制 Abl 而非 c-Src 的能力一直是过去 15 年中几乎所有激酶药物发现工作的指导原则。解释伊马替尼选择性的一个重要假设是，Abl 具有采用非活性构象（称为 DFG-out）的内在能力，而 c-Src 似乎因采用这种构象而付出了很高的内在能量惩罚，有效地将伊马替尼排除在其 ATP 口袋之外。这种对伊马替尼对 Abl 与 c-Src 的结合亲和力差异的解释做出了惊人的预测，即不可能设计出以高亲和力与 c-Src 非活性构象结合的抑制剂。我们现在报告一系列此类抑制剂的发现。我们使用构效关系和 X 射线晶体学来证实我们的发现。这些研究表明小分子能够在 c-Src 中诱导通常不利的 DFG-out 构象。
The cancer drug, Imatinib, is a selective Abl kinase inhibitor which does not inhibit the closely related kinase c-Src. This one drug and its ability to selectively inhibit Abl over c-Src has been a guiding principle in virtually all kinase drug discovery efforts in the last fifteen years. A prominent hypothesis explaining the selectivity of Imatinib is that Abl has an intrinsic ability to adopt an inactive conformation (termed DFG-out), whereas c-Src appears to pay a high intrinsic energetic penalty for adopting this conformation effectively excluding Imatinib from its ATP pocket. This explanation of the difference in binding affinity of Imatinib for Abl versus c-Src makes the striking prediction that it would not be possible to design an inhibitor that binds to the inactive conformation of c-Src with high affinity. We now report the discovery of a series of such inhibitors. We use structure-activity relationships and X-ray crystallography to confirm our findings. These studies suggest that small molecules are capable of inducing the generally unfavourable DFG-out conformation in c-Src.
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