A Novel Non‐phenolic Dibenzazecine Derivative with Nanomolar Affinities for Dopamine Receptors
A Novel Non‐phenolic Dibenzazecine Derivative with Nanomolar Affinities for Dopamine Receptors
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一种对多巴胺受体具有纳摩尔亲和力的新型非酚二苯并氮杂辛衍生物
DOI：
10.1002/cbdv.201000317
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发表时间：
2010
影响因子：
2.9
通讯作者：
Enzensperger
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Abul Azm;Lehmann;Enzensperger
二苯并氮杂环庚三烯类化合物是一类新型的多巴胺受体拮抗剂，具有高亲和力和D1选择性。然而，最具活性的二苯并氮杂环庚三烯本质上是酚类的;发现3-OH取代基产生最高的亲和力。然而，这些化合物的酚类性质大多使它们不适合于体内应用，这是由于酚基团赋予的不良药代动力学特征。合成了一种新的二苯并氮杂环庚三烯衍生物，其亚甲二氧基取代了3-OH基团，连接了C（2）和C（3）。新合成的衍生物3表现出类似于铅LE 404的高亲和力，显示所有多巴胺受体亚型的纳摩尔亲和力。其二溴化衍生物4，虽然表现出近五倍的亲和力下降，仍然显示所有多巴胺受体的纳摩尔，除了D4。在功能性Ca ~（2+）测定中，发现化合物3和4都具有对多巴胺受体的拮抗性质。
Dibenzazecines are a novel class of dopamine receptor antagonists, characterized by their high affinities as well as their tendency for D1selectivity. Hitherto, the most active dibenzazecines were phenolic in nature; a 3‐OH substituent was found to result in the highest affinities. However, the phenolic nature of these compounds mostly renders them unsuitable forin vivoapplication, due to the poor pharmacokinetic profile, imparted by the phenolic group. A novel dibenzazecine derivative was prepared, with methylenedioxy moiety, connecting C(2) amd C(3), instead of the 3‐OH group. The newly synthesized derivative3showed high affinities similar to the lead LE404, displaying nanomolar affinities for all dopamine receptor subtypes. Its dibrominated derivative4, though exhibiting almost a fivefold decrease in affinities, still displayed nanomolar ones for all dopamine receptors, except for D4. In a functional Ca2+assay, both compounds3and4were found to possess antagonistic properties towards the dopamine receptors.
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