S-nitrosylation from GSNOR deficiency impairs DNA repair and promotes hepatocarcinogenesis.
S-nitrosylation from GSNOR deficiency impairs DNA repair and promotes hepatocarcinogenesis.
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GSNOR缺乏的S-亚硝基化损害DNA修复并促进肝癌发生。
DOI：
10.1126/scitranslmed.3000328
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发表时间：
2010-02-17
影响因子：
17.1
通讯作者：
Liu L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wei W;Li B;Hanes MA;Kakar S;Chen X;Liu L
人类肝细胞癌与诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达升高有关，但一氧化氮在肝细胞癌发病机制中的作用仍不清楚。在这里，我们发现 S-亚硝基谷胱甘肽还原酶 (GSNOR)（一种对控制蛋白质 S-亚硝基化至关重要的蛋白质）在约 50% 的 HCC 患者中显着降低。 GSNOR 缺陷（GSNOR−/−）小鼠非常容易患自发性和致癌物诱发的肝细胞癌。 GSNOR−/− 小鼠的肝脏在炎症反应期间，维持关键 DNA 修复蛋白 O6-烷基鸟嘌呤-DNA 烷基转移酶的大量 S-亚硝基化和蛋白酶体降解。 GSNOR−/− 小鼠中致癌性 O6-烷基鸟嘌呤的修复显着受损。在 GSNOR−/−iNOS−/− 小鼠中，肝细胞癌的易感性、S-亚硝基化和烷基鸟嘌呤-DNA 烷基转移酶的消耗以及 O6-烷基鸟嘌呤的积累都被消除了。因此，GSNOR 缺陷通过 S-亚硝基化失调，使 DNA 修复系统失活并促进肝细胞癌的发生。
Human hepatocellular carcinoma is associated with elevated expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS), but the role of nitric oxide in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma remains unknown. Here we show that the abundance and activity of S-nitrosoglutathione reductase (GSNOR), a protein critical for control of protein S-nitrosylation, are significantly decreased in about 50% of HCC patients. GSNOR-deficient (GSNOR−/−) mice are very susceptible to spontaneous and carcinogen-induced hepatocellular carcinoma. Livers in GSNOR−/− mice, during inflammatory responses, sustain substantial S-nitrosylation and proteasomal degradation of the key DNA repair protein O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase. Repair of carcinogenic O6-alkylguanines in GSNOR−/− mice is significantly impaired. Predisposition to hepatocellular carcinoma, S-nitrosylation and depletion of alkylguanine-DNA alkyltransferase, and accumulation of O6-alkylguanines are all abolished in GSNOR−/−iNOS−/− mice. Thus, GSNOR deficiency, through dysregulated S-nitrosylation, inactivates DNA repair system and promotes hepatocellular carcinoma.
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影响因子：
4.8
作者：
Fan, CY;Pan, J;Reddy, JK
通讯作者：
Reddy, JK
DOI：
10.1073/pnas.0607057103
发表时间：
2006-11-28
影响因子：
11.1
作者：
Bielas, Jason H.;Loeb, Keith R.;Loeb, Lawrence A.
通讯作者：
Loeb, Lawrence A.
影响因子：
50.3
作者：
Luedde, Tom;Beraza, Naiara;Pasparakis, Manolis
通讯作者：
Pasparakis, Manolis
DOI：
10.1056/nejmoa0804525
发表时间：
2008-11-06
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Hoshida Y;Villanueva A;Kobayashi M;Peix J;Chiang DY;Camargo A;Gupta S;Moore J;Wrobel MJ;Lerner J;Reich M;Chan JA;Glickman JN;Ikeda K;Hashimoto M;Watanabe G;Daidone MG;Roayaie S;Schwartz M;Thung S;Salvesen HB;Gabriel S;Mazzaferro V;Bruix J;Friedman SL;Kumada H;Llovet JM;Golub TR
通讯作者：
Golub TR
DOI：
10.1073/pnas.220416097
发表时间：
2000-11-07
影响因子：
11.1
作者：
Hussain, SP;Raja, K;Harris, CC
通讯作者：
Harris, CC