Fate mapping of human glioblastoma reveals an invariant stem cell hierarchy.
Fate mapping of human glioblastoma reveals an invariant stem cell hierarchy.
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DOI：
10.1038/nature23666
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发表时间：
2017-09-14
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Dirks PB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lan X;Jörg DJ;Cavalli FMG;Richards LM;Nguyen LV;Vanner RJ;Guilhamon P;Lee L;Kushida MM;Pellacani D;Park NI;Coutinho FJ;Whetstone H;Selvadurai HJ;Che C;Luu B;Carles A;Moksa M;Rastegar N;Head R;Dolma S;Prinos P;Cusimano MD;Das S;Bernstein M;Arrowsmith CH;Mungall AJ;Moore RA;Ma Y;Gallo M;Lupien M;Pugh TJ;Taylor MD;Hirst M;Eaves CJ;Simons BD;Dirks PB
人脑胶质母细胞瘤(GBM)含有胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)亚群，可驱动肿瘤发生。然而，GBM细胞间肿瘤内功能异质性的起源仍不清楚。在这里，我们以无偏见的方式研究连续异种移植后条形码GBM细胞的克隆进化，以确定它们各自的命运行为。与进化的突变特征无关，我们表明GBM克隆在体内的生长符合一个非常中性的过程，涉及植根于GSCs的保守的增殖等级。在这个模型中，慢周期的干细胞样细胞产生更快周期的祖细胞群体，具有广泛的自我维持能力，进而产生非增殖性细胞。我们还发现了罕见的偏离这些动力学的“异常值”克隆，并进一步表明化疗有助于扩大先前存在的耐药GSC。最后，我们证明了功能不同的GSCs可以使用表观遗传化合物单独靶向，这为GBM靶向治疗提供了新的途径。
Human glioblastomas (GBMs) harbour a subpopulation of glioblastoma stem cells (GSCs) that drive tumourigenesis. However, the origin of intra-tumoural functional heterogeneity between GBM cells remains poorly understood. Here we study the clonal evolution of barcoded GBM cells in an unbiased way following serial xenotransplantation to define their individual fate behaviours. Independent of an evolving mutational signature, we show that the growth of GBM clones in vivo is consistent with a remarkably neutral process involving a conserved proliferative hierarchy rooted in GSCs. In this model, slow-cycling stem-like cells give rise to a more rapidly cycling progenitor population with extensive self-maintenance capacity, that in turn generates non-proliferative cells. We also identify rare “outlier” clones that deviate from these dynamics, and further show that chemotherapy facilitates the expansion of pre-existing drug-resistant GSCs. Finally, we show that functionally distinct GSCs can be separately targeted using epigenetic compounds, suggesting new avenues for GBM targeted therapy.
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DOI：
10.1093/annonc/mdu479
发表时间：
2015-01
期刊：
Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology
影响因子：
--
作者：
Favero F;Joshi T;Marquard AM;Birkbak NJ;Krzystanek M;Li Q;Szallasi Z;Eklund AC
通讯作者：
Eklund AC
影响因子：
48
作者：
Langmead, Ben;Salzberg, Steven L.
通讯作者：
Salzberg, Steven L.
来自1,092个人基因组的遗传变异的综合图。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3.7
作者：
Crisman TJ;Zelaya I;Laks DR;Zhao Y;Kawaguchi R;Gao F;Kornblum HI;Coppola G
通讯作者：
Coppola G
影响因子：
50.3
作者：
Gallo, Marco;Coutinho, Fiona J.;Dirks, Peter B.
通讯作者：
Dirks, Peter B.