Pevonedistat, a NEDD8-Activating Enzyme Inhibitor, Induces Apoptosis and Augments Efficacy of Chemotherapy and Small Molecule Inhibitors in Pre-clinical Models of Diffuse Large B-cell Lymphoma.
Pevonedistat, a NEDD8-Activating Enzyme Inhibitor, Induces Apoptosis and Augments Efficacy of Chemotherapy and Small Molecule Inhibitors in Pre-clinical Models of Diffuse Large B-cell Lymphoma.
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Pevonedistat 是一种 NEDD8 激活酶抑制剂，可在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的临床前模型中诱导细胞凋亡并增强化疗和小分子抑制剂的疗效。
DOI：
10.1002/jha2.2
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发表时间：
2020-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Hernandez-Ilizaliturri FJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Torka P;Mavis C;Kothari S;Belliotti S;Gu J;Sundaram S;Barth M;Hernandez-Ilizaliturri FJ
我们在淋巴瘤临床前模型中研究了pevonedistat的生物活性，pevonedistat是一类NEDD8激活酶（NAE）抑制剂，与各种细胞毒性化疗药物和小分子抑制剂联合使用。培onedistat诱导活化B细胞（ABC）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系和生发中心B细胞（GCB） DLBCL细胞系的细胞死亡程度较低。在佩伏酮距离敏感细胞中，我们通过p65共定位研究发现，NF - κB活性受到抑制，BCL - 2/ BCL - XL表达降低，BAK水平上调。Pevonedistat在ABC‐中增强阿糖胞苷、顺铂、阿霉素和依托泊苷的活性，但在GCB‐DLBCL细胞系中没有增强作用。它还显示出与伊鲁替尼、selinexor、venetoclax和A‐1331852（一种新型BCL‐XL抑制剂）的协同作用。在体内，与单药对照组相比，派维奈远和依鲁替尼或派维奈远和阿糖胞苷联合使用可延长SCID小鼠异种移植模型的生存期。我们的数据表明，在DLBCL中靶向类黄酮化途径是一种可行的治疗策略，并支持佩维奈distat作为单一药物或与化疗或新型靶向药物联合使用的进一步临床研究。
We studied the biological activity of pevonedistat, a first‐in‐class NEDD8‐activating enzyme (NAE) inhibitor, in combination with various cytotoxic chemotherapy agents and small molecule inhibitors in lymphoma preclinical models. Pevonedistat induced cell death in activated B‐cell (ABC) diffuse large B‐cell lymphoma (DLBCL) cell lines and to a lesser degree in germinal center B‐cell (GCB) DLBCL cell lines. In pevonedistat sensitive cells, we observed inhibition of NF‐κB activity by p65 co‐localization studies, decreased expression of BCL‐2/Bcl‐XL, and upregulation of BAK levels. Pevonedistat enhanced the activity of cytarabine, cisplatin, doxorubicin, and etoposide in ABC‐, but not in the GCB‐DLBCL cell lines. It also exhibited synergy with ibrutinib, selinexor, venetoclax, and A‐1331852 (a novel BCL‐XL inhibitor). In vivo, the combination of pevonedistat and ibrutinib or pevonedistat and cytarabine prolonged survival in SCID mice xenograft models when compared with monotherapy controls. Our data suggest that targeting the neddylation pathway in DLBCL is a viable therapeutic strategy and support further clinical studies of pevonedistat as a single agent or in combination with chemotherapy or novel targeted agents.
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