Heterozygous deficiency of PHD2 restores tumor oxygenation and inhibits metastasis via endothelial normalization.
Heterozygous deficiency of PHD2 restores tumor oxygenation and inhibits metastasis via endothelial normalization.
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DOI：
10.1016/j.cell.2009.01.020
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发表时间：
2009-03-06
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Carmeliet P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mazzone M;Dettori D;de Oliveira RL;Loges S;Schmidt T;Jonckx B;Tian YM;Lanahan AA;Pollard P;de Almodovar CR;De Smet F;Vinckier S;Aragonés J;Debackere K;Luttun A;Wyns S;Jordan B;Pisacane A;Gallez B;Lampugnani MG;Dejana E;Simons M;Ratcliffe P;Maxwell P;Carmeliet P
由于肿瘤内皮层的异常，血管供应氧气的关键功能在肿瘤中受到损害。 PHD 蛋白充当氧传感器并可以调节氧气输送。因此，我们通过在 PHD2+/- 小鼠中植入肿瘤来研究内皮 PHD2 在血管塑造中的作用。 PHD2的单倍体缺陷并不影响肿瘤血管密度或管腔大小，但使内皮衬里和血管成熟正常化。这导致肿瘤灌注和氧合改善，并抑制肿瘤细胞侵袭、内渗和转移。 PHD2的单倍体缺陷将内皮尖端细胞的规格重定向为更静止的细胞类型，缺乏丝状伪足并排列成方阵形式。这种转变依赖于 HIF 驱动的（可溶性）VEGFR-1 和 VE-钙粘蛋白的上调。因此，缺氧条件下氧传感器活性降低会促使内皮细胞重新调整其形状和表型以恢复氧供应。抑制 PHD2 可能为抗癌治疗提供替代治疗机会。
A key function of blood vessels, to supply oxygen, is impaired in tumors because of abnormalities in their endothelial lining. PHD proteins serve as oxygen sensors and may regulate oxygen delivery. We therefore studied the role of endothelial PHD2 in vessel shaping by implanting tumors in PHD2+/− mice. Haplodeficiency of PHD2 did not affect tumor vessel density or lumen size, but normalized the endothelial lining and vessel maturation. This resulted in improved tumor perfusion and oxygenation and inhibited tumor cell invasion, intravasation, and metastasis. Haplodeficiency of PHD2 redirected the specification of endothelial tip cells to a more quiescent cell type, lacking filopodia and arrayed in a phalanx formation. This transition relied on HIF-driven upregulation of (soluble) VEGFR-1 and VE-cadherin. Thus, decreased activity of an oxygen sensor in hypoxic conditions prompts endothelial cells to readjust their shape and phenotype to restore oxygen supply. Inhibition of PHD2 may offer alternative therapeutic opportunities for anticancer therapy.
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DOI：
10.1083/jcb.200709114
发表时间：
2008-06-02
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Kappas NC;Zeng G;Chappell JC;Kearney JB;Hazarika S;Kallianos KG;Patterson C;Annex BH;Bautch VL
通讯作者：
Bautch VL
VEGF诱导的增殖的接触抑制需要血管内皮钙粘着蛋白，β-catenin和磷酸酶DEP-1/CD148。
影响因子：
7.8
作者：
Lampugnani, MG;Zanetti, A;Corada, M;Takahashi, T;Balconi, G;Breviario, F;Orsenigo, F;Cattelino, A;Kemler, R;Daniel, TO;Dejana, E
通讯作者：
Dejana, E
影响因子：
64.5
作者：
Fischer, Christian;Jonckx, Bart;Carmeliet, Peter
通讯作者：
Carmeliet, Peter
影响因子：
4.1
作者：
Marxsen, JH;Stengel, P;Metzen, E
通讯作者：
Metzen, E
影响因子：
64.5
作者：
Pospisilik, J. Andrew;Knauf, Claude;Penninger, Josef M.
通讯作者：
Penninger, Josef M.