α-Synuclein fibril-specific nanobody reduces prion-like α-synuclein spreading in mice.
α-Synuclein fibril-specific nanobody reduces prion-like α-synuclein spreading in mice.
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DOI：
10.1038/s41467-022-31787-2
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发表时间：
2022-07-19
影响因子：
16.6
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中科院分区：
文献类型：
--
作者：
致病性α-突触核蛋白（α-syn）是一种朊病毒样蛋白，其驱动路易体痴呆（LBD）和帕金森病（PD）的发病机制。为了靶向致病性α-syn预形成的原纤维（PFF），我们在酵母中设计了胞外无二硫键的合成纳米抗体文库。在选择之后，我们鉴定了一种纳米抗体PFFNB 2，其可以特异性识别α-syn PFF而不是α-syn单体。PFFNB 2不能抑制α-syn单体的聚集，但可以显着解离α-syn原纤维。此外，腺相关病毒（AAV）编码的EGFP与PFFNB 2融合蛋白（AAV-EGFP-PFFNB 2）可抑制PFF诱导的小鼠原代皮层神经元α-syn丝氨酸129磷酸化（pS129），并可通过纹状体内注射PFF防止α-syn病变向皮层扩散。pS129的免疫反应性与AAV-EGFP-PFFNB 2的表达呈负相关。总之，PFFNB 2有望在α-syn-related发病机制中进行机制探索和治疗开发。Butler等人选择了无二硫键的纳米抗体来靶向α-突触核蛋白原纤维。纳米抗体PFFNB 2显示在体外解聚α-突触核蛋白原纤维并抑制神经元培养物和小鼠模型中的α-突触核蛋白病理学发展。
Pathogenic α-synuclein (α-syn) is a prion-like protein that drives the pathogenesis of Lewy Body Dementia (LBD) and Parkinson’s Disease (PD). To target pathogenic α-syn preformed fibrils (PFF), here we designed extracellular disulfide bond-free synthetic nanobody libraries in yeast. Following selection, we identified a nanobody, PFFNB2, that can specifically recognize α-syn PFF over α-syn monomers. PFFNB2 cannot inhibit the aggregation of α-syn monomer, but can significantly dissociate α-syn fibrils. Furthermore, adeno-associated virus (AAV)-encoding EGFP fused to PFFNB2 (AAV-EGFP-PFFNB2) can inhibit PFF-induced α-syn serine 129 phosphorylation (pS129) in mouse primary cortical neurons, and prevent α-syn pathology spreading to the cortex in the transgenic mice expressing human wild type (WT) α-syn by intrastriatal-PFF injection. The pS129 immunoreactivity is negatively correlated with the expression of AAV-EGFP-PFFNB2. In conclusion, PFFNB2 holds a promise for mechanistic exploration and therapeutic development in α-syn-related pathogenesis. Butler et al. selected disulfide bond-free nanobodies to target α-synuclein fibrils. Nanobody PFFNB2 was shown to disaggregate α-synuclein fibrils in vitro and inhibit α-synuclein pathology development in neuron cultures and mouse models.
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