Characterization and structure of the human lysine-2-oxoglutarate reductase domain, a novel therapeutic target for treatment of glutaric aciduria type 1.
Characterization and structure of the human lysine-2-oxoglutarate reductase domain, a novel therapeutic target for treatment of glutaric aciduria type 1.
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人赖氨酸-2-氧化戊二酸还原酶结构域的表征和结构，这是治疗 1 型戊二酸尿症的新治疗靶点。
作者：
在人类中，单一的酶2-氨基己二酸半醛合酶（AASS）催化赖氨酸降解途径中的最初两个关键反应。该酶进化为具有赖氨酸-2-酮戊二酸还原酶（LOR）和糖豆碱脱氢酶结构域（SDH）的双功能酶。此外，AASS是治疗先天性代谢缺陷（例如由赖氨酸降解途径下游缺陷引起的1型戊二酸尿症）的独特药物靶点。虽然已经进行了工作来从结构上阐明SDH结构域并开发抑制剂，但对于LOR结构域也没有进行。在这里，我们纯化和表征LOR，并表明它是由N-乙基马来酰亚胺的半胱氨酸414的烷基化激活。我们还提供了证据表明，AASS是限速后，高赖氨酸暴露的小鼠。最后，我们提出了人LOR结构域的晶体结构。我们的联合工作应该使未来的努力，以确定这种新的药物靶点的抑制剂。
In humans, a single enzyme 2-aminoadipic semialdehyde synthase (AASS) catalyses the initial two critical reactions in the lysine degradation pathway. This enzyme evolved to be a bifunctional enzyme with both lysine-2-oxoglutarate reductase (LOR) and saccharopine dehydrogenase domains (SDH). Moreover, AASS is a unique drug target for inborn errors of metabolism such as glutaric aciduria type 1 that arise from deficiencies downstream in the lysine degradation pathway. While work has been done to elucidate the SDH domain structurally and to develop inhibitors, neither has been done for the LOR domain. Here, we purify and characterize LOR and show that it is activated by alkylation of cysteine 414 by N-ethylmaleimide. We also provide evidence that AASS is rate-limiting upon high lysine exposure of mice. Finally, we present the crystal structure of the human LOR domain. Our combined work should enable future efforts to identify inhibitors of this novel drug target.
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