LC3 binding to the scaffolding protein JIP1 regulates processive dynein-driven transport of autophagosomes.
LC3 binding to the scaffolding protein JIP1 regulates processive dynein-driven transport of autophagosomes.
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DOI：
10.1016/j.devcel.2014.04.015
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发表时间：
2014-06-09
影响因子：
11.8
通讯作者：
Holzbaur, Erika L. F.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fu, Meng-meng;Nirschl, Jeffrey J.;Holzbaur, Erika L. F.
自噬对于维持神经元的细胞内稳态至关重要，在神经元中，自噬小体沿着轴突经历强劲的单向逆行运输。我们发现，运动支架蛋白JIP1通过一个保守的LIR基序直接与自噬体适配器LC3结合。这种相互作用对于自噬小体从远端轴突的初始退出、沿轴突中段的持续逆行运输以及近端轴突的自噬小体成熟都是必需的。JIP1直接与dynein激活剂dynactin结合，但也以磷酸化依赖的方式与kinesin-1结合并激活。在JIP1耗尽后，缺磷的JIP1-S421A挽救了逆行转运，而仿磷的JIP1-S421D异常地激活了顺行转运。在正常的自噬小体运输过程中，JIP1的S421残基可能被自噬小体相关的mkp1磷酸酶维持在去磷酸化状态。此外，Lc3与JIP1的结合竞争性地破坏了JIP1介导的Kinesin的激活。因此，双重机制防止了激动素的异常激活，以确保自噬小体沿着轴突进行强劲的逆行运输。
Autophagy is essential for maintaining cellular homeostasis in neurons, where autophagosomes undergo robust unidirectional retrograde transport along axons. We find that the motor scaffolding protein JIP1 binds directly to the autophagosome adaptor LC3 via a conserved LIR motif. This interaction is required for the initial exit of autophagosomes from the distal axon, for sustained retrograde transport along the mid-axon, and for autophagosomal maturation in the proximal axon. JIP1 binds directly to the dynein activator dynactin, but also binds to and activates kinesin-1 in a phosphorylation-dependent manner. Following JIP1 depletion, phosphodeficient JIP1-S421A rescues retrograde transport, while phosphomimetic JIP1-S421D aberrantly activates anterograde transport. During normal autophagosome transport, residue S421 of JIP1 may be maintained in a dephosphorylated state by autophagosome-associated MKP1 phosphatase. Moreover, binding of LC3 to JIP1 competitively disrupts JIP1-mediated activation of kinesin. Thus, dual mechanisms prevent aberrant activation of kinesin to ensure robust retrograde transport of autophagosomes along the axon.
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DOI：
10.1523/jneurosci.6412-10.2011
发表时间：
2011-05-25
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Lee S;Sato Y;Nixon RA
通讯作者：
Nixon RA
影响因子：
16.2
作者：
Moughamian AJ;Holzbaur EL
通讯作者：
Holzbaur EL
DOI：
10.1083/jcb.201106120
发表时间：
2012-02-20
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Maday S;Wallace KE;Holzbaur EL
通讯作者：
Holzbaur EL
影响因子：
9.2
作者：
Horiuchi, D;Barkus, RV;Saxton, WM
通讯作者：
Saxton, WM
影响因子：
3.3
作者：
Mizushima, N;Yamamoto, A;Ohsumi, Y
通讯作者：
Ohsumi, Y