Dihydroceramide accumulation mediates cytotoxic autophagy of cancer cells via autolysosome destabilization.
Dihydroceramide accumulation mediates cytotoxic autophagy of cancer cells via autolysosome destabilization.
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DOI：
10.1080/15548627.2016.1213927
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发表时间：
2016-11
期刊：
影响因子：
13.3
通讯作者：
Velasco G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hernández-Tiedra S;Fabriàs G;Dávila D;Salanueva ÍJ;Casas J;Montes LR;Antón Z;García-Taboada E;Salazar-Roa M;Lorente M;Nylandsted J;Armstrong J;López-Valero I;McKee CS;Serrano-Puebla A;García-López R;González-Martínez J;Abad JL;Hanada K;Boya P;Goñi F;Guzmán M;Lovat P;Jäättelä M;Alonso A;Velasco G
自噬主要被认为是一个细胞生存过程，尽管它也可能导致细胞死亡。然而，决定这两种相反结果之间转变的因素在很大程度上仍然未知。在这项工作中，我们使用Δ9-tetrahydrocannabinol （THC，大麻的主要活性成分，一种触发自噬介导的癌细胞死亡的化合物）和营养剥夺（一种触发细胞保护性自噬的自噬刺激）来研究癌细胞中细胞毒性自噬激活的精确分子机制。通过广泛的实验方法，我们发现四氢大麻酚（而不是营养剥夺）增加了胶质瘤细胞内质网中二氢神经酰胺：神经酰胺的比例，这种改变是针对自噬体和自溶酶体的，以促进溶酶体膜渗透、组织蛋白酶释放和随后的凋亡细胞死亡的激活。这些发现为阐明决定自噬介导的癌细胞死亡的选择性激活的调节机制铺平了道路。
Autophagy is considered primarily a cell survival process, although it can also lead to cell death. However, the factors that dictate the shift between these 2 opposite outcomes remain largely unknown. In this work, we used Δ9-tetrahydrocannabinol (THC, the main active component of marijuana, a compound that triggers autophagy-mediated cancer cell death) and nutrient deprivation (an autophagic stimulus that triggers cytoprotective autophagy) to investigate the precise molecular mechanisms responsible for the activation of cytotoxic autophagy in cancer cells. By using a wide array of experimental approaches we show that THC (but not nutrient deprivation) increases the dihydroceramide:ceramide ratio in the endoplasmic reticulum of glioma cells, and this alteration is directed to autophagosomes and autolysosomes to promote lysosomal membrane permeabilization, cathepsin release and the subsequent activation of apoptotic cell death. These findings pave the way to clarify the regulatory mechanisms that determine the selective activation of autophagy-mediated cancer cell death.
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