CLP1 links tRNA metabolism to progressive motor-neuron loss.
CLP1 links tRNA metabolism to progressive motor-neuron loss.
复制标题
作者：
CLP1是第一个发现的哺乳动物RNA激酶。然而，其体内功能却完全难以捉摸。我们培育了激酶死亡的 Clp1 (Clp1K/K) 小鼠，其表现出与周围神经轴突变性、神经肌肉接头去神经支配相关的脊髓运动神经元进行性丧失，并导致运动功能受损、肌肉无力、瘫痪和致命的呼吸衰竭。转基因拯救实验表明 CLP1 在运动神经元中发挥作用。从机制上讲，CLP1 活性的丧失会导致一组全新的小 RNA 片段的积累，这些片段源自酪氨酸前 tRNA 的异常加工。这些 tRNA 片段使细胞对氧化应激诱导的 p53 激活和 p53 依赖性细胞死亡敏感。 p53 基因失活可以使 Clp1K/K 小鼠免于运动神经元丧失、肌肉去神经支配和呼吸衰竭。我们的实验揭示了 tRNA 加工、新 RNA 种类的形成和 p53 调节的下运动神经元逐渐丧失之间的机制联系。
CLP1 is the first discovered mammalian RNA kinase. However, its in vivo function has been entirely elusive. We have generated kinase-dead Clp1 (Clp1K/K) mice which exhibit a progressive loss of spinal motor neurons associated with axonal degeneration in peripheral nerves, denervation of neuromuscular junctions, and results in impaired motor function, muscle weakness, paralysis and fatal respiratory failure. Transgenic rescue experiments show that CLP1 functions in motor neurons. Mechanistically, loss of CLP1 activity results in accumulation of an entirely novel set of small RNA fragments, derived from aberrant processing of tyrosine pre-tRNA. These tRNA fragments sensitize cells to oxidative stress-induced p53 activation and p53-dependent cell death. Genetic inactivation of p53 rescues Clp1K/K mice from the motor neuron loss, muscle denervation and respiratory failure. Our experiments uncover a mechanistic link between tRNA processing, formation of a new RNA species and progressive loss of lower motor neurons regulated by p53.
登录
查看更多内容
影响因子：
14.9
作者：
Haddad R;Maurice F;Viphakone N;Voisinet-Hakil F;Fribourg S;Minvielle-Sébastia L
通讯作者：
Minvielle-Sébastia L
影响因子：
11.4
作者：
de Vries, H;Rüegsegger, U;Keller, W
通讯作者：
Keller, W
影响因子：
3.7
作者：
Holbein, Sandra;Scola, Simonetta;Dichtl, Bernhard
通讯作者：
Dichtl, Bernhard
影响因子：
2.8
作者：
Atkin, JD;Scott, RL;Cheema, SS
通讯作者：
Cheema, SS
影响因子：
4.5
作者：
Ramirez, Alejandro;Shuman, Stewart;Schwer, Beate
通讯作者：
Schwer, Beate