Involvement of Noxa in mediating cellular ER stress responses to lytic virus infection.
Involvement of Noxa in mediating cellular ER stress responses to lytic virus infection.
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DOI：
10.1016/j.virol.2011.06.010
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发表时间：
2011-09-01
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Leaman DW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rosebeck S;Sudini K;Chen T;Leaman DW
Noxa 是一种含有 Bcl-2 同源结构域的促凋亡线粒体蛋白。 Noxa mRNA 和蛋白表达被 dsRNA 或病毒上调，异位 Noxa 表达增强细胞对病毒或 dsRNA 诱导的细胞凋亡的敏感性。在这里，我们证明 Noxa 无效幼鼠肾 (BMK) 细胞缺乏对裂解病毒的正常细胞病变反应，并且用野生型 Noxa 重建敲除细胞可恢复正常的细胞病变反应。病毒对 Noxa 的调节反映了蛋白酶体抑制剂或 ER 应激诱导剂对 Noxa 的调节，而 ER 应激反应抑制剂 salubrinal 可以保护细胞免受病毒细胞病变的影响。当与 ER 应激诱导剂结合时，Noxa mRNA 和蛋白质被 IFN 或 dsRNA 协同上调，导致 Noxa/Mcl-1 相互作用、Bax 和促凋亡 caspase 的激活、Mcl-1 的降解、线粒体膜电位的丧失和细胞凋亡的启动。这些数据强调了内质网应激在病毒感染后增强 Noxa 表达的重要性。
Noxa is a Bcl-2 homology domain-containing pro-apoptotic mitochondrial protein. Noxa mRNA and protein expression are upregulated by dsRNA or virus, and ectopic Noxa expression enhances cellular sensitivity to virus or dsRNA-induced apoptosis. Here we demonstrate that Noxa null baby mouse kidney (BMK) cells are deficient in normal cytopathic response to lytic viruses, and that reconstitution of the knockout cells with wild type Noxa restored normal cytopathic responses. Noxa regulation by virus mirrored its regulation by proteasome inhibitors or ER stress inducers and the ER stress response inhibitor salubrinal protected cells against viral cytopathic effects. Noxa mRNA and protein were synergistically upregulated by IFN or dsRNA when combined with ER stress inducers, leading to Noxa/Mcl-1 interaction, activation of Bax and pro-apoptotic caspases, degradation of Mcl-1, loss of mitochondrial membrane potential and initiation of apoptosis. These data highlight the importance of ER stress in augmenting the expression of Noxa following viral infection.
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