AND-34/BCAR3 regulates adhesion-dependent p130Cas serine phosphorylation and breast cancer cell growth pattern.
AND-34/BCAR3 regulates adhesion-dependent p130Cas serine phosphorylation and breast cancer cell growth pattern.
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DOI：
10.1016/j.cellsig.2009.05.006
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发表时间：
2009-09
影响因子：
4.8
通讯作者：
Lerner A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Makkinje A;Near RI;Infusini G;Vanden Borre P;Bloom A;Cai D;Costello CE;Lerner A
NSP 蛋白家族成员与 p130Cas 相关，p130Cas 是一种粘着斑接头蛋白，最出名的是作为 Src 底物，可整合粘连相关信号传导。 AND-34/BCAR3/NSP2 (BCAR3) 的过度表达（而非 NSP1 或 NSP3）会在人乳腺癌细胞系中诱导抗雌激素抵抗。上皮 MCF-7 细胞中的 BCAR3 过表达会增加磷酸化 p130Cas 物质的水平，该磷酸化 p130Cas 物质在 SDS PAGE 上迁移得更慢，而 NSP-1 和 NSP3 分别诱导适度的磷酸化或不诱导磷酸化。相反，诱导型 shRNA 减少间充质 MDA-231 细胞中 BCAR3 的表达会导致 p130Cas 磷酸化的丧失。用 AND-34/BCAR3 替换 NSP3 的富含丝氨酸/脯氨酸的结构域可逐渐增强诱导 p130Cas 磷酸化的能力。磷酸氨基酸分析表明 BCAR3 诱导 p130Cas 丝氨酸磷酸化。质谱法鉴定出 p130Cas 丝氨酸 139、437 和 639 处的磷酸化。p130Cas 丝氨酸磷酸化在 MDA-231 细胞粘附到纤连蛋白后数小时内积累，并且依赖于 BCAR3 表达。 BCAR3 敲低改变了 p130Cas 定位，并将 MDA-231 生长转化为上皮样模式，其特征是具有惊人的粘聚性，并且集落边界缺乏细胞投射。这些研究表明，BCAR3 调节 p130Cas 丝氨酸磷酸化，这种磷酸化是粘附依赖性的，与之前充分表征的快速 Fak 和 Src 激酶介导的 p130Cas 酪氨酸磷酸化不同，并且与侵袭表型相关。
NSP protein family members associate with p130Cas, a focal adhesion adapter protein best known as a Src substrate that integrates adhesion-related signaling. Over-expression of AND-34/BCAR3/NSP2 (BCAR3), but not NSP1 or NSP3, induces anti-estrogen resistance in human breast cancer cell lines. BCAR3 over-expression in epithelial MCF-7 cells augments levels of a phosphorylated p130Cas species that migrates more slowly on SDS PAGE while NSP-1 and NSP3 induce modest or no phosphorylation, respectively. Conversely, reduction in BCAR3 expression in mesenchymal MDA-231 cells by inducible shRNA results in loss of such p130Cas phosphorylation. Replacement of NSP3's serine/proline-rich domain with that of AND-34/BCAR3 instills the ability to induce p130Cas phosphorylation. Phospho-amino acid analysis demonstrates that BCAR3 induces p130Cas serine phosphorylation. Mass spectrometry identified phosphorylation at p130Cas serines 139, 437 and 639. p130Cas serine phosphorylation accumulates for several hours after adhesion of MDA-231 cells to fibronectin and is dependent upon BCAR3 expression. BCAR3 knockdown alters p130Cas localization and converts MDA-231 growth to an epithelioid pattern characterized by striking cohesiveness and lack of cellular projections at colony borders. These studies demonstrate that BCAR3 regulates p130Cas serine phosphorylation that is adhesion-dependent, temporally distinct from previously well-characterized rapid Fak and Src kinase-mediated p130Cas tyrosine phosphorylation and that correlates with invasive phenotype.
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