Structure-activity studies of PTPRD phosphatase inhibitors identify a 7-cyclopentymethoxy illudalic acid analog candidate for development.
Structure-activity studies of PTPRD phosphatase inhibitors identify a 7-cyclopentymethoxy illudalic acid analog candidate for development.
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DOI：
10.1016/j.bcp.2021.114868
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发表时间：
2022-01
影响因子：
5.8
通讯作者：
Uhl, George R.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Henderson, Ian M.;Zeng, Fanxun;Bhuiyan, Nazmul H.;Luo, Dan;Martinez, Maria;Smoake, Jane;Bi, Fangchao;Perera, Chamani;Johnson, David;Prisinzano, Thomas E.;Wang, Wei;Uhl, George R.
关键词：
开发来自受体型蛋白酪氨酸磷酸酶PTPRD的磷酸酶的有效的、选择性抑制剂作为抗成瘾剂的兴趣得到了人类遗传学、小鼠模型和我们的先导化合物PTPRD磷酸酶抑制剂7-丁氧基衣康酸类似物1（7-BIA）的研究的支持。我们现在报告了近70个7-BIA相关化合物的构效关系和结果，提名7-环戊基甲氧基类似物作为进一步开发的候选物。虽然设计具有其它部分取代的7-BIA类似物的努力未能产生PTPRD磷酸酶的有效抑制剂，但10个7位取代的类似物在PTPRD处显示出比7-BIA更大的效力。与受体型蛋白酪氨酸磷酸酶S、F和J或非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶N1（PTPRS、PTPRF、PTPRJ或PTPN 1/PTP 1B）相比，有几种对PTPRD更具选择性，7-BIA在这些磷酸酶上显示活性。计算机模拟研究辅助设计新型类似物。称为NHB 1109的7位环戊基甲氧基取代的7-BIA类似物在抑制PTPRD和PTPRS方面显示600-700 nM的效力，对PTPRS、PTPRF、PTPRJ或PTPN 1/PTP 1B磷酸酶的选择性改善，对筛选的其他蛋白酪氨酸磷酸酶没有实质性效力，对EUROFINS筛选中鉴定的临床有用药物的任何靶标都没有显著效力，并且具有显著的口服生物利用度。小鼠对高达200 mg/kg的经口剂量耐受良好，但较高剂量导致体重减轻和明显肠梗阻，无明确的器官组织病理学。NHB 1109提供了一个很好的候选人，以推进成瘾范式的体内研究，并对人类使用，以减少成瘾物质的奖励。
Interest in development of potent, selective inhibitors of the phosphatase from the receptor type protein tyrosine phosphatase PTPRD as antiaddiction agents is supported by human genetics, mouse models and studies of our lead compound PTPRD phosphatase inhibitor, 7-butoxy illudalic acid analog 1 (7-BIA). We now report structure–activity relationships for almost 70 7-BIA-related compounds and results that nominate a 7- cyclopentyl methoxy analog as a candidate for further development. While efforts to design 7-BIA analogs with substitutions for other parts failed to yield potent inhibitors of PTPRD’s phosphatase, ten 7-position substituted analogs displayed greater potency at PTPRD than 7-BIA. Several were more selective for PTPRD vs the receptor type protein tyrosine phosphatases S, F and J or the nonreceptor type protein tyrosine phosphatase N1 (PTPRS, PTPRF, PTPRJ or PTPN1/PTP1B), phosphatases at which 7-BIA displays activity. In silico studies aided design of novel analogs. A 7-position cyclopentyl methoxy substituted 7-BIA analog termed NHB1109 displayed 600–700 nM potencies in inhibiting PTPRD and PTPRS, improved selectivity vs PTPRS, PTPRF, PTPRJ or PTPN1/PTP1B phosphatases, no substantial potency at other protein tyrosine phosphatases screened, no significant potency at any of the targets of clinically-useful drugs identified in EUROFINS screens and significant oral bioavailability. Oral doses up to 200 mg/kg were well tolerated by mice, though higher doses resulted in reduced weight and apparent ileus without clear organ histopathology. NHB1109 provides a good candidate to advance to in vivo studies in addiction paradigms and toward human use to reduce reward from addictive substances.
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影响因子：
4.6
作者：
Choi Y;Nam J;Whitcomb DJ;Song YS;Kim D;Jeon S;Um JW;Lee SG;Woo J;Kwon SK;Li Y;Mah W;Kim HM;Ko J;Cho K;Kim E
通讯作者：
Kim E
影响因子：
2.9
作者：
Jacobson, MP;Pincus, DL;Friesner, RA
通讯作者：
Friesner, RA
DOI：
10.1007/s10969-007-9036-1
发表时间：
2007-09-01
期刊：
Journal of Structural and Functional Genomics
影响因子：
--
作者：
Almo, Steven C.;Bonanno, Jeffrey B.;Burley, Stephen K.
通讯作者：
Burley, Stephen K.
影响因子：
3.9
作者：
Cox, Jiayi W.;Sherva, Richard M.;Farrer, Lindsay A.
通讯作者：
Farrer, Lindsay A.
影响因子：
3.5
作者：
Ling, Qing;Huang, Yue;Shen, Jingkang
通讯作者：
Shen, Jingkang