MRE11 stability is regulated by CK2-dependent interaction with R2TP complex.
MRE11 stability is regulated by CK2-dependent interaction with R2TP complex.
复制标题
DOI：
10.1038/onc.2017.99
复制
发表时间：
2017-08-24
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Hořejší Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
von Morgen P;Burdova K;Flower TG;O'Reilly NJ;Boulton SJ;Smerdon SJ;Macurek L;Hořejší Z
MRN (MRE11–RAD50–NBS1) 复合物对于修复 DNA 双链断裂和停滞的复制叉至关重要。 MRN 复合体亚基 MRE11 的突变会导致遗传性癌症易感性疾病共济失调毛细血管扩张样疾病 (ATLD)。在这里，我们表明，MRE11 直接与 PIH1D1 相互作用，PIH1D1 是热休克蛋白 90 辅助伴侣蛋白 R2TP 复合物的一个亚基，是大型蛋白质复合物（例如 RNA 聚合酶 II、小核仁核糖核蛋白和雷帕霉素复合物 1 的哺乳动物靶标）组装所必需的。MRE11-PIH1D1 相互作用依赖于两个酸性序列的酪蛋白激酶 2 (CK2) 磷酸化MRE11 C 末端内含有丝氨酸 558/561 和 688/689。相反，PIH1D1 磷酸结合域 PIH-N 是与 CK2 磷酸化的 MRE11 结合所必需的。与这些发现一致的是，PIH1D1 的耗竭导致 MRE11 不稳定并影响依赖于 MRE11 的 DNA 损伤修复过程。此外，丝氨酸 688/689 的突变会废除 PIH1D1 结合，也会导致 MRE11 稳定性降低。由于 R2TP 的耗尽经常导致其底物不稳定，并且缺乏丝氨酸 688/689 的 MRE11 截短突变导致 ATLD 患者和 ATLD 小鼠模型中 MRN 复合物水平降低，因此我们的结果表明 MRN 复合物是一种新型 R2TP 复合物底物，并且它们的相互作用受到 CK2 磷酸化的调节。
The MRN (MRE11–RAD50–NBS1) complex is essential for repair of DNA double-strand breaks and stalled replication forks. Mutations of the MRN complex subunit MRE11 cause the hereditary cancer-susceptibility disease ataxia-telangiectasia-like disorder (ATLD). Here we show that MRE11 directly interacts with PIH1D1, a subunit of heat-shock protein 90 cochaperone R2TP complex, which is required for the assembly of large protein complexes, such as RNA polymerase II, small nucleolar ribonucleoproteins and mammalian target of rapamycin complex 1. The MRE11-PIH1D1 interaction is dependent on casein kinase 2 (CK2) phosphorylation of two acidic sequences within the MRE11 C terminus containing serines 558/561 and 688/689. Conversely, the PIH1D1 phospho-binding domain PIH-N is required for association with MRE11 phosphorylated by CK2. Consistent with these findings, depletion of PIH1D1 resulted in MRE11 destabilization and affected DNA-damage repair processes dependent on MRE11. Additionally, mutations of serines 688/689, which abolish PIH1D1 binding, also resulted in decreased MRE11 stability. As depletion of R2TP frequently leads to instability of its substrates and as truncation mutation of MRE11 lacking serines 688/689 leads to decreased levels of the MRN complex both in ATLD patients and an ATLD mouse model, our results suggest that the MRN complex is a novel R2TP complex substrate and that their interaction is regulated by CK2 phosphorylation.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.5
作者：
Machado-Pinilla, Rosario;Liger, Dominique;Meier, U. Thomas
通讯作者：
Meier, U. Thomas
活细胞中DNA-蛋白共价复合物的快速和敏感测定。
影响因子：
14.9
作者：
Kiianitsa K;Maizels N
通讯作者：
Maizels N
DEG 10，必需基因数据库的更新，包括蛋白质编码基因和非编码基因组元件
影响因子：
14.9
作者：
Luo H;Lin Y;Gao F;Zhang CT;Zhang R
通讯作者：
Zhang R
影响因子：
5.7
作者：
Pal, Mohinder;Morgan, Marc;Phelps, Sarah E. L.;Roe, S. Mark;Parry-Morris, Sarah;Downs, Jessica A.;Polier, Sigrun;Pearl, Laurence H.;Prodromou, Chrisostomos
通讯作者：
Prodromou, Chrisostomos
影响因子：
6.6
作者：
Bartkova, Jirina;Tommiska, Johanna;Bartek, Jiri
通讯作者：
Bartek, Jiri