Synthesis and anticancer activity of all known (-)-agelastatin alkaloids.
Synthesis and anticancer activity of all known (-)-agelastatin alkaloids.
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DOI：
10.1021/jo4020112
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发表时间：
2013-12-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Movassaghi M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Han S;Siegel DS;Morrison KC;Hergenrother PJ;Movassaghi M
我们的（-）-agelastatin A-F（1-6）的对映体选择性全合成的全部细节，一个新的方法合成取代的氮杂杂环化合物的发展，并对所有已知的（-）-agelastatin生物碱对九种人类癌细胞系的第一个并排评估进行了描述。我们简洁的合成这些生物碱利用内在的化学合理的生物合成前体和利用后期阶段的C-环合成。关键铜介导的交叉偶联反应扩展到包括胍基系统，提供了一个通用的制备取代咪唑。直接比较所有天然存在的（-）-agelastatin的抗癌活性，除了8个先进的合成中间体，使系统分析的天然系列内的结构活性关系。值得注意的是，（−）-agelastatin A（1）对六种血液癌细胞系（20-190 nM）具有高度效力，而不影响正常红细胞（>333 μM）。（-）-Agelastatin A（1）和（-）-agelastatin D（4）是该家族中最有效的两个成员，诱导剂量依赖性凋亡并将细胞阻滞在细胞周期的G2/M期;然而，使用共聚焦显微镜，我们已经确定这两种生物碱都不影响细胞内的微管蛋白动力学。
The full details for our enantioselective total syntheses of (−)-agelastatins A–F (1–6), the evolution of a new methodology for synthesis of substituted azaheterocycles, and the first side-by-side evaluation of all known (−)-agelastatin alkaloids against nine human cancer cell lines are described. Our concise synthesis of these alkaloids exploits the intrinsic chemistry of plausible biosynthetic precursors and capitalizes on a late-stage synthesis of the C-ring. The critical copper-mediated cross-coupling reaction was expanded to include guanidine-based systems, offering a versatile preparation of substituted imidazoles. The direct comparison of the anticancer activity of all naturally occurring (−)-agelastatins in addition to eight advanced synthetic intermediates enabled a systematic analysis of the structure activity relationship within the natural series. Significantly, (−)-agelastatin A (1) is highly potent against six blood cancer cell lines (20–190 nM) without affecting normal red blood cells (>333 μM). (−)-Agelastatin A (1) and (−)-agelastatin D (4), the two most potent members of this family, induce dose dependent apoptosis and arrest cells in the G2/M-phase of the cell cycle; however, using confocal microscopy we have determined that neither alkaloid affects tubulin dynamics within cells.
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影响因子：
64.5
作者：
Basu A;Bodycombe NE;Cheah JH;Price EV;Liu K;Schaefer GI;Ebright RY;Stewart ML;Ito D;Wang S;Bracha AL;Liefeld T;Wawer M;Gilbert JC;Wilson AJ;Stransky N;Kryukov GV;Dancik V;Barretina J;Garraway LA;Hon CS;Munoz B;Bittker JA;Stockwell BR;Khabele D;Stern AM;Clemons PA;Shamji AF;Schreiber SL
通讯作者：
Schreiber SL
影响因子：
5.2
作者：
Domostoj, MM;Irving, E;Hale, KJ
通讯作者：
Hale, KJ
影响因子：
16.2
作者：
CORY, AH;OWEN, TC;CORY, JG
通讯作者：
CORY, JG
影响因子：
1.8
作者：
Andrade, P;Willoughby, R;Kerr, RG
通讯作者：
Kerr, RG
DOI：
10.1039/c39930001305
发表时间：
1993-08-21
影响因子：
--
作者：
DAMBROSIO, M;GUERRIERO, A;PIETRA, F
通讯作者：
PIETRA, F