A Nut for Every Bolt: Subunit-Selective Inhibitors of the Immunoproteasome and Their Therapeutic Potential.
A Nut for Every Bolt: Subunit-Selective Inhibitors of the Immunoproteasome and Their Therapeutic Potential.
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一颗螺母换一颗螺栓：免疫蛋白酶体的亚单位选择性抑制剂及其治疗潜力。
DOI：
10.3390/cells10081929
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发表时间：
2021-07-29
期刊：
影响因子：
6
通讯作者：
Groll M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huber EM;Groll M
作为泛素-蛋白酶体系统的核心，20S 蛋白酶体核心颗粒 (CP) 可分解大多数标记为破坏的细胞内蛋白质。因此，CP 控制许多细胞过程，包括细胞周期进程和细胞信号传导。 CP 抑制剂可以抑制这些重要的生物途径，从而产生细胞毒性，这种作用有利于某些血癌患者的治疗。在过去的十年中，多项临床前研究表明，选择性抑制免疫蛋白酶体 (iCP)（哺乳动物中的几种 CP 变体之一）可以抑制自身免疫性疾病，且不会引起毒副作用。这些有希望的发现导致了天然和合成 iCP 抑制剂的鉴定，这些抑制剂具有不同的化学结构、不同的效力和亚基选择性。这篇综述介绍了在可能的科学和医学应用方面最著名的 iCP 抑制剂，并披露了在针对慢性炎症的先导化合物 KZR-616 的 II 期临床试验中积累的泛免疫蛋白酶体反应抑制剂的最新趋势。
At the heart of the ubiquitin–proteasome system, the 20S proteasome core particle (CP) breaks down the majority of intracellular proteins tagged for destruction. Thereby, the CP controls many cellular processes including cell cycle progression and cell signalling. Inhibitors of the CP can suppress these essential biological pathways, resulting in cytotoxicity, an effect that is beneficial for the treatment of certain blood cancer patients. During the last decade, several preclinical studies demonstrated that selective inhibition of the immunoproteasome (iCP), one of several CP variants in mammals, suppresses autoimmune diseases without inducing toxic side effects. These promising findings led to the identification of natural and synthetic iCP inhibitors with distinct chemical structures, varying potency and subunit selectivity. This review presents the most prominent iCP inhibitors with respect to possible scientific and medicinal applications, and discloses recent trends towards pan-immunoproteasome reactive inhibitors that cumulated in phase II clinical trials of the lead compound KZR-616 for chronic inflammations.
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