Microglia regulate brain progranulin levels through the endocytosis/lysosomal pathway.
Microglia regulate brain progranulin levels through the endocytosis/lysosomal pathway.
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DOI：
10.1172/jci.insight.136147
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发表时间：
2021-11-22
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Lim J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dong T;Tejwani L;Jung Y;Kokubu H;Luttik K;Driessen TM;Lim J
颗粒蛋白（GRN）的遗传变异，其编码分泌的糖蛋白颗粒蛋白前体（PGRN），与几种神经退行性疾病，包括额颞叶变性，神经元蜡样脂褐质沉积症，和阿尔茨海默病。这些遗传改变表现在由于PGRN表达减少的病理变化中;因此，鉴定可以在体内调节PGRN水平的因子将增强我们对神经变性中PGRN的理解，并且可以揭示新的潜在治疗靶点。在这里，我们报告说，调制的内吞作用/溶酶体途径，通过减少Nemo样激酶（NLK）的小胶质细胞，但不是在神经元，可以改变总脑Pgrn在小鼠的水平。我们证明，NLK减少促进Pgrn降解，通过增强其贩运通过内吞/溶酶体途径，特别是在小胶质细胞。此外，在小鼠中的遗传相互作用研究表明，在Grn单倍不足小鼠中的Nlk杂合性进一步降低Pgrn水平并诱导与PGRN缺乏相关的神经病理学表型。我们的研究结果揭示了Pgrn水平的调节机制，在大脑中通过小胶质细胞的主动catalysis和提供见解PGRN相关疾病的病理生理学。
Genetic variants in Granulin (GRN), which encodes the secreted glycoprotein progranulin (PGRN), are associated with several neurodegenerative diseases, including frontotemporal lobar degeneration, neuronal ceroid lipofuscinosis, and Alzheimer’s disease. These genetic alterations manifest in pathological changes due to a reduction of PGRN expression; therefore, identifying factors that can modulate PGRN levels in vivo would enhance our understanding of PGRN in neurodegeneration and could reveal novel potential therapeutic targets. Here, we report that modulation of the endocytosis/lysosomal pathway via reduction of Nemo-like kinase (Nlk) in microglia, but not in neurons, can alter total brain Pgrn levels in mice. We demonstrate that Nlk reduction promotes Pgrn degradation by enhancing its trafficking through the endocytosis/lysosomal pathway, specifically in microglia. Furthermore, genetic interaction studies in mice showed that Nlk heterozygosity in Grn haploinsufficient mice further reduces Pgrn levels and induces neuropathological phenotypes associated with PGRN deficiency. Our results reveal a mechanism for Pgrn level regulation in the brain through the active catabolism by microglia and provide insights into the pathophysiology of PGRN-associated diseases.
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