Deficiency of the Lysosomal Protein CLN5 Alters Lysosomal Function and Movement.
Deficiency of the Lysosomal Protein CLN5 Alters Lysosomal Function and Movement.
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DOI：
10.3390/biom11101412
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发表时间：
2021-09-27
期刊：
影响因子：
5.5
通讯作者：
Hughes SM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Basak I;Hansen RA;Ward ME;Hughes SM
巴顿病是一种毁灭性的儿童罕见神经退行性疾病，其特征是认知和运动迅速恶化，导致十到三十岁内死亡。 CLN5 巴顿病是 13 种巴顿病之一，由 CLN5 基因突变引起，导致儿童运动缺陷、精神恶化、认知障碍、视力障碍和癫痫发作。 CLN5 Batten 病的一个特征性病理学是溶酶体缺陷，导致神经元功能障碍。在本研究中，我们旨在研究 CLN5 缺陷的人类神经元中溶酶体的变化。我们使用诱导多能干细胞系统，该系统产生纯人类皮质样谷氨酸能神经元。使用 CRISPRi，我们抑制了人类神经元中 CLN5 的表达。通过显微镜和流式细胞术测量，CLN5缺陷的人类神经元表现出酸性细胞器减少和溶酶体酶活性降低。此外，CLN5 缺陷的人类神经元还表现出溶酶体运动受损，这是 CLN5 Batten 病中从未报道过的一种表型。溶酶体运输是维持细胞废物局部降解的关键，尤其是在长神经元投射中，我们的人类神经元模型结果为理解神经退行性疾病中潜在的溶酶体病理学提供了一个关键发现。
Batten disease is a devastating, childhood, rare neurodegenerative disease characterised by the rapid deterioration of cognition and movement, leading to death within ten to thirty years of age. One of the thirteen Batten disease forms, CLN5 Batten disease, is caused by mutations in the CLN5 gene, leading to motor deficits, mental deterioration, cognitive impairment, visual impairment, and epileptic seizures in children. A characteristic pathology in CLN5 Batten disease is the defects in lysosomes, leading to neuronal dysfunction. In this study, we aimed to investigate the lysosomal changes in CLN5-deficient human neurons. We used an induced pluripotent stem cell system, which generates pure human cortical-like glutamatergic neurons. Using CRISPRi, we inhibited the expression of CLN5 in human neurons. The CLN5-deficient human neurons showed reduced acidic organelles and reduced lysosomal enzyme activity measured by microscopy and flow cytometry. Furthermore, the CLN5-deficient human neurons also showed impaired lysosomal movement—a phenotype that has never been reported in CLN5 Batten disease. Lysosomal trafficking is key to maintain local degradation of cellular wastes, especially in long neuronal projections, and our results from the human neuronal model present a key finding to understand the underlying lysosomal pathology in neurodegenerative diseases.
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影响因子：
6.1
作者：
Best, Hannah L.;Neverman, Nicole J.;Hughes, Stephanie M.
通讯作者：
Hughes, Stephanie M.
影响因子：
--
作者：
De Luca M;Bucci C
通讯作者：
Bucci C
影响因子：
7.7
作者：
Jakobs, Maximilian A. H.;Dimitracopoulos, Andrea;Franze, Kristian
通讯作者：
Franze, Kristian
影响因子：
9.9
作者：
Pineda-Trujillo, N;Cornejo, W;Ruíz-Linares, A
通讯作者：
Ruíz-Linares, A
DOI：
10.1083/jcb.201507112
发表时间：
2016-03-14
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Johnson DE;Ostrowski P;Jaumouillé V;Grinstein S
通讯作者：
Grinstein S