Activation of tyrosine kinases by mutation of the gatekeeper threonine.
Activation of tyrosine kinases by mutation of the gatekeeper threonine.
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DOI：
10.1038/nsmb.1486
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发表时间：
2008-10
影响因子：
16.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
以小分子抑制剂为靶点的蛋白激酶通过活性部位苏氨酸残基的突变而产生耐药性。在这里，我们发现细胞形式的c-abl，c-src，血小板衍生生长因子受体-α和-β，以及表皮生长因子受体的门卫突变激活了激酶，促进了BaF_3细胞的恶性转化。结构分析显示，活性激酶构象的疏水相互作用网络-疏水脊柱-特征被门卫替换稳定。甘氨酸取代构成脊椎的残基会破坏疏水连接性，并使激酶失活。此外，一种最大限度地与被拆卸的脊椎(化合物14)互补的小分子抑制剂可以抑制BCR-ABL-T315I的守门人突变。这些结果表明，守门人苏氨酸的突变是酪氨酸激酶的一种常见的激活机制，并为指导下一代抑制剂的开发提供了结构上的见解。
Protein kinases targeted by small-molecule inhibitors develop resistance through mutation of the ‘gatekeeper’ threonine residue of the active site. Here we show that the gatekeeper mutation in the cellular forms of c-ABL, c-SRC, platelet-derived growth factor receptor-α and -β, and epidermal growth factor receptor activates the kinase and promotes malignant transformation of BaF3 cells. Structural analysis reveals that a network of hydrophobic interactions—the hydrophobic spine—characteristic of the active kinase conformation is stabilized by the gatekeeper substitution. Substitution of glycine for the residues constituting the spine disrupts the hydrophobic connectivity and inactivates the kinase. Furthermore, a small-molecule inhibitor that maximizes complementarity with the dismantled spine (compound 14) inhibits the gatekeeper mutation of BCR-ABL-T315I. These results demonstrate that mutation of the gatekeeper threonine is a common mechanism of activation for tyrosine kinases and provide structural insights to guide the development of next-generation inhibitors.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
64.5
作者：
Azam, M;Latek, RR;Daley, GQ
通讯作者：
Daley, GQ
影响因子：
4
作者：
Azam, Mohammad;Daley, George Q.
通讯作者：
Daley, George Q.
影响因子：
30.8
作者：
Bell, DW;Gore, I;Haber, DA
通讯作者：
Haber, DA
影响因子：
158.5
作者：
Kobayashi, S;Boggon, TJ;Halmos, B
通讯作者：
Halmos, B