Meclofenamic acid selectively inhibits FTO demethylation of m6A over ALKBH5.
Meclofenamic acid selectively inhibits FTO demethylation of m6A over ALKBH5.
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甲氯芬那酸比 ALKBH5 选择性抑制 m(6)A 的 FTO 去甲基化
DOI：
10.1093/nar/gku1276
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发表时间：
2015-01
影响因子：
14.9
通讯作者：
Yang CG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang Y;Yan J;Li Q;Li J;Gong S;Zhou H;Gan J;Jiang H;Jia GF;Luo C;Yang CG
两种人类去甲基化酶，脂肪质量和肥胖相关（FTO）酶和ALKBH5，可以氧化去甲基化mRNA中丰富的n6 -甲基腺苷（m6A）残基。然而，实现对ALKBH5选择性抑制FTO的方法仍然是一个挑战。在这里，我们已经确定了甲氯芬酸（MA）是一种高度选择性的FTO抑制剂。MA是一种非甾体抗炎药，机制研究表明，它与FTO结合，与含有m6a的核酸竞争。FTO/MA的结构揭示了FTO的抑制功能。例如，我们在本文中揭示的对FTO中核苷酸识别盖（NRL）部分的新认识，有助于阐明FTO对ALKBH5选择性的原理。用乙基酯形式的MA （MA2）处理HeLa细胞导致mRNA中m6A修饰水平升高。我们的集体结果强调了FTO酶功能探针的发展，这将(i)使未来的生物学研究成为可能，（ii）为合理设计用于医学的有效和特异性FTO抑制剂铺平道路。
Two human demethylases, the fat mass and obesity-associated (FTO) enzyme and ALKBH5, oxidatively demethylate abundant N6-methyladenosine (m6A) residues in mRNA. Achieving a method for selective inhibition of FTO over ALKBH5 remains a challenge, however. Here, we have identified meclofenamic acid (MA) as a highly selective inhibitor of FTO. MA is a non-steroidal, anti-inflammatory drug that mechanistic studies indicate competes with FTO binding for the m6A-containing nucleic acid. The structure of FTO/MA has revealed much about the inhibitory function of FTO. Our newfound understanding, revealed herein, of the part of the nucleotide recognition lid (NRL) in FTO, for example, has helped elucidate the principles behind the selectivity of FTO over ALKBH5. Treatment of HeLa cells with the ethyl ester form of MA (MA2) has led to elevated levels of m6A modification in mRNA. Our collective results highlight the development of functional probes of the FTO enzyme that will (i) enable future biological studies and (ii) pave the way for the rational design of potent and specific inhibitors of FTO for use in medicine.
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影响因子：
--
作者：
Kaklamani V;Yi N;Sadim M;Siziopikou K;Zhang K;Xu Y;Tofilon S;Agarwal S;Pasche B;Mantzoros C
通讯作者：
Mantzoros C
影响因子：
64.8
作者：
Han, Zhifu;Niu, Tianhui;Chai, Jijie
通讯作者：
Chai, Jijie
影响因子：
--
作者：
Chen, Baoen;Liu, Hongchuan;Yang, Cai-Guang
通讯作者：
Yang, Cai-Guang
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
人类 RNA 去甲基化酶 Alkbh5 的晶体结构揭示了底物识别的基础
影响因子：
4.8
作者：
Feng, Chong;Liu, Yang;Chen, Zhongzhou
通讯作者：
Chen, Zhongzhou