Critical role for Daxx in regulating Mdm2
Critical role for Daxx in regulating Mdm2
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DOI：
10.1038/ncb1442
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发表时间：
2006-08-01
影响因子：
21.3
通讯作者：
Yang, Xiaolu
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tang, Jun;Qu, Li-Ke;Yang, Xiaolu
肿瘤抑制因子 p53 会诱导细胞凋亡或细胞周期停滞，以响应基因毒性和其他应激 (1,2)。在未受应激的细胞中，p53 的抗增殖作用受到小鼠双分钟 2 (Mdm2) 的抑制，小鼠双分钟 2 (Mdm2) 是一种泛素连接酶 (E3)，可促进 p53 泛素化和降解 (3)。 Mdm2 还通过自动泛素化介导自身降解。 Mdm2 的顺式和反式 E3 活性对细胞命运具有相反的影响，目前尚不清楚它们是如何受到差异调节的。在这里，我们证明死亡结构域相关蛋白 (Daxx) 4 对于 Mdm2 稳定性是必需的。 Daxx 的下调会降低 Mdm2 水平，而 Daxx 的过度表达会强烈稳定 Mdm2。 Daxx 同时结合 Mdm2 和去泛素酶 Hausp，并介导 Hausp 对 Mdm2 的稳定作用。此外，Daxx 增强了 Mdm2 对 p53 的内在 E3 活性。 DNA 损伤时，Daxx 与 Mdm2 解离，这与 Mdm2 自我降解相关。这些发现表明 Daxx 在多个水平上调节 Mdm2 的功能，并表明 Mdm2-Daxx 相互作用的破坏可能对于响应 DNA 损伤的 p53 激活很重要。
The tumour suppressor p53 induces apoptosis or cell-cycle arrest in response to genotoxic and other stresses(1,2). In unstressed cells, the anti-proliferative effects of p53 are restrained by mouse double minute 2 ( Mdm2), a ubiquitin ligase ( E3) that promotes p53 ubiquitination and degradation(3). Mdm2 also mediates its own degradation through auto-ubiquitination. It is unclear how the cis- and trans-E3 activities of Mdm2, which have opposing effects on cell fate, are differentially regulated. Here, we show that death domain-associated protein ( Daxx) 4 is required for Mdm2 stability. Downregulation of Daxx decreases Mdm2 levels, whereas overexpression of Daxx strongly stabilizes Mdm2. Daxx simultaneously binds to Mdm2 and the deubiquitinase Hausp, and it mediates the stabilizing effect of Hausp on Mdm2. In addition, Daxx enhances the intrinsic E3 activity of Mdm2 towards p53. On DNA damage, Daxx dissociates from Mdm2, which correlates with Mdm2 self-degradation. These findings reveal that Daxx modulates the function of Mdm2 at multiple levels and suggest that the disruption of the Mdm2-Daxx interaction may be important for p53 activation in response to DNA damage.