RNA Splicing Modulation Selectively Impairs Leukemia Stem Cell Maintenance in Secondary Human AML.
RNA Splicing Modulation Selectively Impairs Leukemia Stem Cell Maintenance in Secondary Human AML.
复制标题
RNA 剪接调节选择性损害继发性人类 AML 中的白血病干细胞维持。
DOI：
10.1016/j.stem.2016.08.003
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发表时间：
2016-11-03
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Jamieson, Catriona H. M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Crews, Leslie A.;Balaian, Larisa;Delos Santos, Nathaniel P.;Leu, Heather S.;Court, Angela C.;Lazzari, Elisa;Sadarangani, Anil;Zipeto, Maria A.;La Clair, James J.;Villa, Reymundo;Kulidjian, Anna;Storb, Rainer;Morris, Sheldon R.;Ball, Edward D.;Burkart, Michael D.;Jamieson, Catriona H. M.
在继发性急性髓系白血病（sAML）中，造血相关的人造血干细胞（HSC）耗竭和骨髓谱系偏斜促进造血祖细胞致癌转化为治疗抗性白血病干细胞（LSC）。虽然克隆DNA突变的获得与60岁以上个体的sAML发病率增加有关，但RNA加工改变对人类造血干细胞和祖细胞老化以及LSC生成的贡献仍不清楚。全面的RNA测序和剪接异构体特异性PCR揭示了特征性RNA剪接异构体表达模式，与恶性MDS和AML祖细胞相比，这些模式区分了正常的年轻和老年HSPCs。在剪接报告基因测定和临床前患者来源的AML模型中，用药理学剪接调节剂17 S-FD-895治疗可逆转促生存剪接亚型转换并显着损害LSC维持。通过比较正常HSPC老化的剪接异构体生物标志物与LSC生成的那些，剪接调节可以安全有效地用于预防复发-白血病相关死亡率的主要原因。
Age-related human hematopoietic stem cell (HSC) exhaustion and myeloid-lineage skewing promote oncogenic transformation of hematopoietic progenitor cells into therapy-resistant leukemia stem cells (LSC) in secondary acute myeloid leukemia (sAML). While acquisition of clonal DNA mutations have been linked to increased rates of sAML for individuals over 60, the contribution of RNA processing alterations to human hematopoietic stem and progenitor aging and LSC generation remains unclear. Comprehensive RNA-sequencing and splice isoform-specific PCR uncovered characteristic RNA splice isoform expression patterns that distinguished normal young and aged HSPCs, compared with malignant MDS and AML progenitors. In splicing reporter assays and in pre-clinical patient-derived AML models, treatment with a pharmacologic splicing modulator, 17S-FD-895, reversed pro-survival splice isoform switching and significantly impaired LSC maintenance. By comparing splice isoform biomarkers of normal HSPC aging with those of LSC generation, splicing modulation may be employed safely and effectively to prevent relapse – the leading cause of leukemia-related mortality.
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