BET bromodomain ligands: Probing the WPF shelf to improve BRD4 bromodomain affinity and metabolic stability.
BET bromodomain ligands: Probing the WPF shelf to improve BRD4 bromodomain affinity and metabolic stability.
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BET 布罗莫结构域配体：探测 WPF 架以提高 BRD4 布罗莫结构域亲和力和代谢稳定性。
DOI：
10.1016/j.bmc.2018.05.003
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发表时间：
2018
影响因子：
3.5
通讯作者：
Jennings LE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jennings LE
溴结构域和溴结构域外末端结构域（BET）家族的配体已经显示出作为治疗一系列癌症和炎症的有用药物的前景。在这里，我们报告了我们之前开发的基于3,5-二甲基异恶唑的BET溴域配体（OXFBD02）抑制BRD4(1)与NF-κB的RelA亚基的相互作用，以及组蛋白H4。该配体在NCI-60面板的屏幕上显示出有希望的轮廓，但代谢迅速（t½= 39.8 min）。结构导向的化合物性能优化导致了3-吡啶基衍生的OXFBD04的开发。分子动力学模拟有助于我们理解内部氢键在改变这一系列分子对BRD4的亲和力方面所起的作用(1)。OXFBD04显示改善BRD4(1)亲和力(IC50 = 166 海里),优化物理化学性质(LE = 0.43;米歇尔 = 5.74;SFI = 5.96),和更大的代谢稳定性(388 t½= min)。
Ligands for the bromodomain and extra-terminal domain (BET) family of bromodomains have shown promise as useful therapeutic agents for treating a range of cancers and inflammation. Here we report that our previously developed 3,5-dimethylisoxazole-based BET bromodomain ligand (OXFBD02) inhibits interactions of BRD4(1) with the RelA subunit of NF-κB, in addition to histone H4. This ligand shows a promising profile in a screen of the NCI-60 panel but was rapidly metabolised (t½= 39.8 min). Structure-guided optimisation of compound properties led to the development of the 3-pyridyl-derived OXFBD04. Molecular dynamics simulations assisted our understanding of the role played by an internal hydrogen bond in altering the affinity of this series of molecules for BRD4(1). OXFBD04 shows improved BRD4(1) affinity (IC50= 166 nM), optimised physicochemical properties (LE = 0.43; LLE = 5.74; SFI = 5.96), and greater metabolic stability (t½= 388 min).
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影响因子：
11.2
作者：
Picaud S;Da Costa D;Thanasopoulou A;Filippakopoulos P;Fish PV;Philpott M;Fedorov O;Brennan P;Bunnage ME;Owen DR;Bradner JE;Taniere P;O'Sullivan B;Müller S;Schwaller J;Stankovic T;Knapp S
通讯作者：
Knapp S
影响因子：
7.3
作者：
Hamann, LG;Higuchi, RI;Jones, TK
通讯作者：
Jones, TK
影响因子：
7.3
作者：
Jansma, Ariane;Zhang, Qiong;Geierstanger, Bernhard H.
通讯作者：
Geierstanger, Bernhard H.
DOI：
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发表时间：
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期刊：
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影响因子：
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作者：
A. Mccoy;R. Grosse-Kunstleve;L. C. Storoni;R. Read
通讯作者：
A. Mccoy;R. Grosse-Kunstleve;L. C. Storoni;R. Read
影响因子：
62.1
作者：
Guangtao Zhang;Steven G. Smith;Ming-Ming Zhou-Ming
通讯作者：
Guangtao Zhang;Steven G. Smith;Ming-Ming Zhou-Ming