RhoB controls coordination of adult angiogenesis and lymphangiogenesis following injury by regulating VEZF1-mediated transcription.
RhoB controls coordination of adult angiogenesis and lymphangiogenesis following injury by regulating VEZF1-mediated transcription.
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RHOB通过调节VEZF1介导的转录来控制成年血管生成和淋巴管发生后的淋巴管发生。
DOI：
10.1038/ncomms3824
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发表时间：
2013
影响因子：
16.6
通讯作者：
Benjamin, Laura E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gerald, Damien;Adini, Irit;Shechter, Sharon;Perruzzi, Carole;Varnau, Joseph;Hopkins, Benjamin;Kazerounian, Shiva;Kurschat, Peter;Blachon, Stephanie;Khedkar, Santosh;Bagchi, Mandrita;Sherris, David;Prendergast, George C.;Klagsbrun, Michael;Stuhlmann, Heidi;Rigby, Alan C.;Nagy, Janice A.;Benjamin, Laura E.
皮肤伤口和炎症引起的产后血管生成和淋巴管生成的独特时间动态的控制机制仍不清楚。 RhoB 是一种应激诱导的小 GTP 酶，可调节细胞对生长因子、基因毒性应激和肿瘤转化的反应。在这里，我们使用 RhoB 缺失小鼠证明，RhoB 的缺失减少了缺血性视网膜中的病理性血管生成，并减少了对皮肤受伤的反应的血管生成，但增强了皮肤受伤和炎症挑战后的淋巴管生成。我们将 RhoB 在血液与淋巴脉管系统中的这些独特且相反的作用与 RhoB 介导的原代人血液与淋巴管内皮细胞的出芽和增殖的差异调节联系起来。我们证明核 RhoB-GTP 通过调节 VEZF1 介导的转录来控制每个内皮谱系中不同基因组的表达。最后，我们确定了一种 VEZF1-DNA 相互作用的小分子抑制剂，它概括了缺血性视网膜病变中 RhoB 的丢失。我们的研究结果建立了第一个控制损伤后血管生成和淋巴管生成的阶段性反应的内皮内分子途径。 受伤后血管和淋巴管的形成需要精确的时间协调。在这里，作者表明，小 GTP 酶 RhoB 通过激活血管和淋巴内皮细胞中的不同基因组，诱导血管生成，但抑制淋巴管生成，以响应真皮损伤。
Mechanisms governing the distinct temporal dynamics that characterize post-natal angiogenesis and lymphangiogenesis elicited by cutaneous wounds and inflammation remain unclear. RhoB, a stress-induced small GTPase, modulates cellular responses to growth factors, genotoxic stress and neoplastic transformation. Here we show, using RhoB null mice, that loss of RhoB decreases pathological angiogenesis in the ischaemic retina and reduces angiogenesis in response to cutaneous wounding, but enhances lymphangiogenesis following both dermal wounding and inflammatory challenge. We link these unique and opposing roles of RhoB in blood versus lymphatic vasculatures to the RhoB-mediated differential regulation of sprouting and proliferation in primary human blood versus lymphatic endothelial cells. We demonstrate that nuclear RhoB-GTP controls expression of distinct gene sets in each endothelial lineage by regulating VEZF1-mediated transcription. Finally, we identify a small-molecule inhibitor of VEZF1–DNA interaction that recapitulates RhoB loss in ischaemic retinopathy. Our findings establish the first intra-endothelial molecular pathway governing the phased response of angiogenesis and lymphangiogenesis following injury. The formation of blood and lymph vessels after injury requires precise temporal coordination. Here, the authors show that the small GTPase RhoB induces angiogenesis but inhibits lymphangiogenesis in response to dermal wounding by activating different sets of genes in blood vessels and lymphatic endothelial cells.
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