Promoter methylation of argininosuccinate synthetase-1 sensitises lymphomas to arginine deiminase treatment, autophagy and caspase-dependent apoptosis.
Promoter methylation of argininosuccinate synthetase-1 sensitises lymphomas to arginine deiminase treatment, autophagy and caspase-dependent apoptosis.
复制标题
DOI：
10.1038/cddis.2012.83
复制
发表时间：
2012-07-05
影响因子：
9
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
缺乏精氨酸琥珀酸合成酶 1 (ASS1) 的肿瘤是精氨酸营养缺陷型的，并且对氨基酸剥夺敏感。在这里，我们研究了 ASS1 作为对精氨酸降低剂聚乙二醇化精氨酸脱亚胺酶 (ADI-PEG20) 反应的生物标志物在淋巴恶性肿瘤中的作用。尽管 ASS1 蛋白在正常和恶性淋巴组织中基本上检测不到，但在后者中特别观察到 ASS1 启动子的频繁高甲基化。在恶性淋巴细胞系中，ASS1 甲基化、低 ASS1 mRNA、ASS1 蛋白表达缺失和对 ADI-PEG20 的敏感性之间观察到良好的相关性。我们证实去甲基化剂 5-Aza-dC 重新激活了 ASS1 表达，并从 ADI-PEG20 细胞毒性中拯救了淋巴瘤细胞系。用 ADI-PEG20 处理后，ASS1 甲基化细胞系表现出自噬和 caspase 依赖性细胞凋亡。此外，自噬抑制剂氯喹引发轻链3-II蛋白的积累，并增强ADI-PEG20在恶性淋巴细胞和患者来源的肿瘤细胞中的凋亡作用。最后，一名 ASS1 甲基化皮肤 T 细胞淋巴瘤患者对同情使用的 ADI-PEG20 产生了反应。总之，ASS1 启动子甲基化导致精氨酸营养缺陷，是评估淋巴瘤患者精氨酸剥夺疗效的新型生物标志物。
Tumours lacking argininosuccinate synthetase-1 (ASS1) are auxotrophic for arginine and sensitive to amino-acid deprivation. Here, we investigated the role of ASS1 as a biomarker of response to the arginine-lowering agent, pegylated arginine deiminase (ADI-PEG20), in lymphoid malignancies. Although ASS1 protein was largely undetectable in normal and malignant lymphoid tissues, frequent hypermethylation of the ASS1 promoter was observed specifically in the latter. A good correlation was observed between ASS1 methylation, low ASS1 mRNA, absence of ASS1 protein expression and sensitivity to ADI-PEG20 in malignant lymphoid cell lines. We confirmed that the demethylating agent 5-Aza-dC reactivated ASS1 expression and rescued lymphoma cell lines from ADI-PEG20 cytotoxicity. ASS1-methylated cell lines exhibited autophagy and caspase-dependent apoptosis following treatment with ADI-PEG20. In addition, the autophagy inhibitor chloroquine triggered an accumulation of light chain 3-II protein and potentiated the apoptotic effect of ADI-PEG20 in malignant lymphoid cells and patient-derived tumour cells. Finally, a patient with an ASS1-methylated cutaneous T-cell lymphoma responded to compassionate-use ADI-PEG20. In summary, ASS1 promoter methylation contributes to arginine auxotrophy and represents a novel biomarker for evaluating the efficacy of arginine deprivation in patients with lymphoma.
登录
查看更多内容
影响因子：
5.7
作者：
Tsai WB;Aiba I;Lee SY;Feun L;Savaraj N;Kuo MT
通讯作者：
Kuo MT
影响因子：
6.4
作者：
Noh, EJ;Kang, SW;Min, BH
通讯作者：
Min, BH
影响因子：
11.2
作者：
Kim, Randie H.;Coates, Jodi M.;Bowles, Tawnya L.;McNerney, Gregory P.;Sutcliffe, Julie;Jung, Jae U.;Gandour-Edwards, Regina;Chuang, Frank Y. S.;Bold, Richard J.;Kung, Hsing Jien
通讯作者：
Kung, Hsing Jien
影响因子：
5.4
作者：
Munder, Markus;Choi, Beak-San;Rogers, Matthew;Kropf, Pascale
通讯作者：
Kropf, Pascale
影响因子：
45.3
作者：
Izzo, F;Marra, P;Curley, SA
通讯作者：
Curley, SA