Nedd4L suppression in lung fibroblasts facilitates pathogenesis of lung fibrosis.
Nedd4L suppression in lung fibroblasts facilitates pathogenesis of lung fibrosis.
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肺成纤维细胞中的 Nedd4L 抑制促进肺纤维化的发病机制。
DOI：
10.1016/j.trsl.2022.10.002
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发表时间：
2023-03
影响因子：
7.8
通讯作者：
Zhao, Yutong
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Shuang;Ye, Qinmao;Wei, Jianxin;Taleb, Sarah J.;Wang, Heather;Zhang, Yingze;Kass, Daniel J.;Horowitz, Jeffrey C.;Zhao, Jing;Zhao, Yutong
泛素化介导的蛋白质降解与肺纤维化的发生有关。我们和其他人已经证明，Nedd4L通过靶向溶血磷脂酸受体1(LPAR1)、p-SMAD2/3和β-连环蛋白以及其他分子在肺上皮细胞和成纤维细胞中降解它们来发挥抗炎和抗纤维化的作用。然而，Nedd4L在肺成纤维细胞中表达的分子调控还没有研究。在这项研究中，我们发现Ned4L在特发性肺纤维化患者和实验性肺纤维化患者的肺肌成纤维细胞以及转化生长因子-β-1处理的肺成纤维细胞中显著抑制。Nedd4L基因敲除促进转化生长因子-β1介导的Smad2/3的磷酸化和肺成纤维细胞的分化。在机制上，Nedd4L针对转化生长因子-β受体II(T-βRII)，它是转化生长因子-β1介导的信号转导的第一个关键酶，使其泛素化和降解。此外，我们还表明，抑制转录因子E2F可以挽救Nedd4L水平，减轻实验性肺纤维化。总之，我们的数据揭示了E2F介导的Ned4L抑制在肺纤维化发病机制中的作用机制。这项研究提供的证据表明，上调Ned4L是治疗包括肺纤维化在内的纤维化疾病的潜在治疗策略。
Ubiquitination-mediated protein degradation is associated with the development of pulmonary fibrosis. We and others have shown that Nedd4L plays anti-inflammatory and anti-fibrotic roles by targeting lysophosphatidic acid receptor 1 (LPAR1), p-Smad2/3, and β-catenin, and other molecules for their degradation in lung epithelial cells and fibroblasts. However, the molecular regulation of Nedd4L expression in lung fibroblasts has not been studied. In this study, we find that Nedd4L levels are significantly suppressed in lung myofibroblasts in IPF patients and in experimental pulmonary fibrosis, and in TGF-β1-treated lung fibroblasts. Nedd4L knockdown promotes TGF-β1-mediated phosphorylation of Smad2/3 and lung myofibroblast differentiation. Mechanistically, Nedd4L targets TGF-β receptor II (TβRII), the first key enzyme of TGF-β1-mediated signaling, for its ubiquitination and degradation. Further, we show that inhibition of transcriptional factor E2F rescues Nedd4L levels and mitigates experimental pulmonary fibrosis. Together, our data reveal insight into mechanisms by which E2F-mediated Nedd4L suppression contributes to the pathogenesis of lung fibrosis. This study provides evidence showing that upregulation of Nedd4L is a potential therapeutic strategy to treat fibrotic disorders including lung fibrosis.
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