BRCA2 antagonizes classical and alternative nonhomologous end-joining to prevent gross genomic instability.
BRCA2 antagonizes classical and alternative nonhomologous end-joining to prevent gross genomic instability.
复制标题
BRCA2 拮抗经典和替代非同源末端连接以防止基因组总体不稳定
DOI：
10.1038/s41467-017-01759-y
复制
发表时间：
2017-11-13
影响因子：
16.6
通讯作者：
Huang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Han J;Ruan C;Huen MSY;Wang J;Xie A;Fu C;Liu T;Huang J
BRCA2缺陷细胞表现出严重的基因组不稳定性，但其潜在机制尚未完全清楚。在此我们报道，BRCA2失活（而非RAD51失活）会使在切除的DNA双链断裂（DSBs）处由RPA包被的单链DNA（ssDNA）结构不稳定，并在细胞暴露于DNA损伤后极大地提高核碎片的频率。重要的是，这些与BRCA2相关的缺陷是由经典（c）-和替代（alt）-非同源末端连接（NHEJ）的异常激活所驱动的，并且依赖于涉及促c - NHEJ因子53BP1及其下游效应因子RIF1的明确的DNA损伤信号通路。我们进一步表明，53BP1 - RIF1轴通过将Artemis保留在DNA损伤位点来促进有害的末端连接事件。相应地，53BP1、RIF1或Artemis的缺失延长了BRCA2缺陷细胞中RPA包被的DSB中间体的稳定性并恢复了核的完整性。我们提出，BRCA2以一种不依赖RAD51的方式拮抗53BP1、RIF1和Artemis依赖的c - NHEJ以及alt - NHEJ，以防止严重的基因组不稳定性。
BRCA2缺陷细胞所特有的基因组不稳定性表型在机制上尚未完全清楚。在此作者表明BRCA2失活使RPA包被的单链DNA不稳定，并导致有害的非同源末端连接事件。
BRCA2-deficient cells exhibit gross genomic instability, but the underlying mechanisms are not fully understood. Here we report that inactivation of BRCA2 but not RAD51 destabilizes RPA-coated single-stranded DNA (ssDNA) structures at resected DNA double-strand breaks (DSBs) and greatly enhances the frequency of nuclear fragmentation following cell exposure to DNA damage. Importantly, these BRCA2-associated deficits are fueled by the aberrant activation of classical (c)- and alternative (alt)- nonhomologous end-joining (NHEJ), and rely on the well-defined DNA damage signaling pathway involving the pro-c-NHEJ factor 53BP1 and its downstream effector RIF1. We further show that the 53BP1–RIF1 axis promotes toxic end-joining events via the retention of Artemis at DNA damage sites. Accordingly, loss of 53BP1, RIF1, or Artemis prolongs the stability of RPA-coated DSB intermediates in BRCA2-deficient cells and restores nuclear integrity. We propose that BRCA2 antagonizes 53BP1, RIF1, and Artemis-dependent c-NHEJ and alt-NHEJ to prevent gross genomic instability in a RAD51-independent manner.
登录
查看更多内容
影响因子：
64.8
作者：
Ray Chaudhuri A;Callen E;Ding X;Gogola E;Duarte AA;Lee JE;Wong N;Lafarga V;Calvo JA;Panzarino NJ;John S;Day A;Crespo AV;Shen B;Starnes LM;de Ruiter JR;Daniel JA;Konstantinopoulos PA;Cortez D;Cantor SB;Fernandez-Capetillo O;Ge K;Jonkers J;Rottenberg S;Sharan SK;Nussenzweig A
通讯作者：
Nussenzweig A
影响因子：
14.9
作者：
Ahrabi S;Sarkar S;Pfister SX;Pirovano G;Higgins GS;Porter AC;Humphrey TC
通讯作者：
Humphrey TC
影响因子：
16.8
作者：
Kent, Tatiana;Chandramouly, Gurushankar;McDevitt, Shane Michael;Ozdemir, Ahmet Y.;Pomerantz, Richard T.
通讯作者：
Pomerantz, Richard T.
影响因子：
11.8
作者：
Choi, Eunhee;Park, Pil-Gu;Lee, Hyunsook
通讯作者：
Lee, Hyunsook
影响因子：
4.8
作者：
Chen, CF;Chen, PL;Lee, WH
通讯作者：
Lee, WH